[發明專利]五環三萜類天然產物的合成及其應用

在審

• 申請號: 202211185469.8
• 申請日: 2022-09-27
• 公開（公告）號: CN115626947A
• 公開（公告）日: 2023-01-20
• 發明（設計）人: 黃漫娜;洪鵬;王英明;高新;萬一千
• 申請（專利權）人: 中山大學;新疆紅帆生物科技有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P13/08
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 蔣歡妹;劉明星

本發明公開了一種五環三萜類天然產物的合成方法及其應用，從易得的前體物質熊果酸、齊墩果酸或樺木腦出發，關鍵步驟采用了Tempo?NaClO?KBr氧化體系，在仲醇和伯醇存在的情況下快速高效選擇性氧化伯醇，從而避免了對中間產物中仲醇的保護與脫保護步驟，簡化了合成路線，縮短了反應時間并大大提高了反應收率，大大降低了系列五環三萜類天然產物的生產成本。

技術領域：

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種五環三萜類天然產物的合成及其應用。

背景技術：

五環三萜類化合物(PTs)是最重要的天然生物活性產物之一，廣泛分布于植物界。其中α-香樹脂醇、β-香樹脂醇和羽扇豆醇是PTs家族代表性成員，因其在降血脂、抗炎、抗腫瘤、抗菌抗病毒等方面具有的生物活性而備受關注。

如今，五環三萜類化合物的獲取方式大體上主要分為三類：從植物中提取、微生物合成以及化學合成。植物中的萜類含量非常低，提取步驟復雜、成本高昂，收率不理想，因此，直接從植物中提取并不是理想的選擇。而微生物的合成要求較為苛刻的環境條件及繁復的培養步驟，化學合成則是獲得萜類化合物的理想途徑。其中，化學合成又分為全合成和半合成。全合成的初始原料往往是結構簡單的化合物，通過冗長的合成路線最終得到具有某種生理活性的天然產物。例如，1999年E.J.Corey課題組以硒基酮以及溴化物作為起始原料，通過十幾步包括環化及烷基化等反應合成了β-香樹脂醇(Huang A X,Xiong Z,Corey EJ.An Exceptionally Short and Simple Enantioselective Total Synthesis ofPentacyclic Triterpenes of the β-Amyrin Family.Journal of the AmericanChemical Society,1999,121(43):9999-10003.)。2009年，其團隊又報道了一種羽扇豆醇的全合成方法，該方法以(S)-環氧醋酸酯化合物為原料，經過偶聯、立體選擇性環化、烷基化等9步反應，最終以0.05％的總產率得到羽扇豆醇(Surendra K,Corey E J.A shortenantioselective total synthesis of the fundamental pentacyclic triterpenelupeol.Journal of the American Chemical Society,2009,131(39):13928-13929.)。由此可以看出，全合成方法反應試劑復雜，反應路線冗長，反應條件苛刻，時常有副產物的生成，后處理工作復雜，終產物收率極低。因此，化學全合成PTs商業可行性較低，難以應用于工業大規模生產中。

而化學半合成方法運用于天然產物合成的優點甚多。首先，由于提取的前體物質相比合成終產物往往以較高含量存在于植物體中，因此減少了有機溶劑的使用和用于提取的植物的消耗。其次，前體物質具有基本的產物骨架，使得合成路線大為簡化，并且提高了反應收率。中國專利CN104744551報道了一種通過白樺脂醛衍生物制備羽扇豆醇的方法，分別以一步和多步法，20％-68％的收率制備目標產物。2017年，Chen等人報道了以天然原料熊果酸、齊墩果酸和樺木腦半合成α-香樹脂醇、β-香樹脂醇和羽扇豆醇。經過還原、氧化、保護、脫保護等七步反應分別以32％，42％的總收率合成了α-香樹脂醇、β-香樹脂醇；以六步反應，40％的總收率合成了羽扇豆醇(Chen D,Xu F,Zhang P,et al.Practical Synthesisof α-Amyrin,β-Amyrin,and Lupeol:The Potential Natural Inhibitors of HumanOxidosqualene Cyclase.Archiv der Pharmazie,2017:e1700178.)。