[發明專利]一種抗凝血藥物關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202211153001.0
• 申請日: 2022-09-21
• 公開（公告）號: CN115417854A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 龔道新;王邦鳳;楊成超;何明剛;周前珍;李夢雪
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 湖南正則奇美專利代理事務所(普通合伙) 43105
• 代理人: 肖美哲

本發明涉及一種抗凝血藥物關鍵中間體的制備方法，屬于藥物制備技術領域。所述制備方法反應式如下：包括以下步驟：(1)在氮氣保護下，化合物DG02與羧酸活化劑CDI在乙腈溶液中反應；(2)步驟(1)反應結束后冷卻至15?20℃，加入化合物DG01，保溫15?20℃反應12h；(3)步驟(2)反應結束后，加入乙酸，升溫至75?80℃，保溫反應1?2h；步驟(3)反應結束后，減壓蒸餾脫除乙酸和乙腈混合溶劑，然后先后加入二氯甲烷、去離子水和碳酸鈉提純目標產物DG03。本發明制備得到的抗凝血藥物關鍵中間體DG03的純度≥99.2％，收率95％～97％。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，涉及一種抗凝血藥物關鍵中間體的制備方法。

背景技術

達比加群酯，化學名稱為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化學式為C₃₄H₄₁N₇O₅，是臨床上最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑(DTIs)，用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。

[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是達比加群酯合成工藝中的一種主要中間體。

2008年，專利CN101600709A報道制備[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成方法為：首先將3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯加入至四氫呋喃中，攪拌并加熱至47-53℃備用；再將偶聯試劑CDI或其類似物與四氫呋喃在32-38℃下攪拌，并在此溫度下于1-2h內分批加入N-(4-氰基苯基)甘氨酸，加完后保溫攪拌0.5-1h，所得此溶液于2-3h內加入到上述3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的四氫呋喃溶液中，加入過程中保持反應液溫度恒定47-53℃；在加完N-(4-氰基苯基)甘氨酸與偶聯試劑的溶液后，補加四氫呋喃以稀釋反應液，保溫攪拌3-6h；減壓蒸除四氫呋喃，并用乙酸正丁酯帶蒸以完全除去四氫呋喃；隨后，殘余物以乙酸正丁酯作溶劑，在冰乙酸的作用下，于85-90℃攪拌2-3h；所得混合物冷卻至65-75℃，加入氯化鈉水溶液攪拌洗滌，60-70℃進行相分離，分離后的水相使用乙酸正丁酯于60-70℃進行萃取，萃取液與乙酸正丁酯相合并，減壓蒸除乙酸正丁酯，所得殘余物使用異丙醇溶解；于32-38℃加入48％的氫溴酸至溶液pH值為0.6至1.3；所得混合物保溫攪拌至少20min后，冷卻至7-13℃析晶，最后離心、異丙醇洗滌，并于55℃以下真空干燥，得到[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的單分子氫溴酸鹽，收率80.1-94.9％。此工藝收率較好，但操作繁瑣，反應不同階段使用不同溶劑，且所用溶劑價格較貴，生產成本較高，不利于工業化生產，且最后得到的是[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的氫溴酸鹽。

專利CN105330645A公開了一種達比加群酯中間體的制備方法，具有以下步驟：①將N-(4-氰基苯基)-甘氨酸和縮合劑溶于混合溶劑中，攪拌加熱至回流，保溫反應；混合溶劑由二氯甲烷與石油醚組成或者由二氯甲烷與乙醚組成；②然后加入3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，繼續回流進行縮合反應；③向上述反應體系中加入乙酸，先減壓濃縮蒸除混合溶劑，然后在30～100℃的溫度下進行環合反應；④反應結束后，將反應體系倒入水中，降溫，析晶，抽濾，濾餅經重結晶后，再次抽濾，濾餅經烘干后得到化合物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，該發明采用的溶劑為二氯甲烷與石油醚組成或者由二氯甲烷與乙醚組成的混合溶劑，并且產物的純度和收率也有待進一步提高。