[發明專利]去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鱗癌治療的用途

在審

• 申請號: 202211118370.6
• 申請日: 2022-09-14
• 公開（公告）號: CN116115755A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 劉芝華;李磊
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院腫瘤醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K45/06;A61K33/243;A61K31/203;A61P35/00;A61P35/04;C12Q1/6886;G01N33/574;C12N15/867
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發明涉及去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鱗癌治療的用途。本發明提供OTUD6B表達促進劑用于制備治療食管鱗癌的藥物的用途以及全反式維甲酸ATRA用于制備治療食管鱗癌的藥物的用途。本發明還提供檢測OTUD6B的試劑用于制備選擇治療食管鱗癌治療劑或作為食管鱗癌治療劑應用的指標的試劑盒的用途，其中將檢測到OTUD6B表達或過表達的患者選擇為適合食管鱗癌治療劑如順鉑或全反式維甲酸ATRA治療的患者或者將檢測到OTUD6B表達或過表達作為食管鱗癌治療劑應用的指標。本發明發現OTUD6B及ATRA對食管鱗癌發生和轉移等具有抑制作用，OTUD6B缺失可降低食管鱗癌細胞對治療劑如ATRA的敏感性，因此OTUD6B可成為食管鱗癌患者應用相關治療劑如ATRA的檢測指標。

技術領域

本發明涉及癌癥的治療領域。具體而言，本發明涉及去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鱗癌治療的用途。本發明還涉及OTUD6B作為食管鱗癌患者應用ATRA治療的檢測指標的用途。

背景技術

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率和死亡率分別位于全球惡性腫瘤的第七位、第六位。根據病理類型差異，食管癌可分為食管腺癌和食管鱗癌，其中食管鱗癌占90％以上。我國正是食管鱗癌的高發國家。據一項不完全統計數據顯示，2018年全球食管癌新發病例數57.2萬，其中我國占53.7％，5年生存率僅有30％左右。食管鱗癌的治療手段主要有手術、放療和化療等方法，但由于缺乏有效的早期診斷方法和靶向治療藥物導致治療效果不佳，因此探尋新的食管鱗癌治療藥物顯得尤為重要。

泛素化是一種常見的翻譯后修飾方式，其通過泛素-蛋白酶體途徑調控目的蛋白的降解及功能。與其它翻譯后修飾類似，泛素化是一個可逆的過程，去泛素化酶能夠水解泛素分子與底物蛋白質間的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，切割底物蛋白質上的泛素分子或泛素鏈，降低底物蛋白的泛素化水平。根據蛋白結構和分子特征的不同，去泛素化酶大致可分為六個家族，包括：泛素羧基末端水解酶家族(UCHs)、泛素特異性蛋白酶家族(USPs)、卵巢腫瘤蛋白酶家族(OTU)、Machado-Joseph結構域蛋白酶家族(MJDs)、MPN(+)/JAMM蛋白酶家族(JAMMs)和單核細胞趨化蛋白誘導蛋白家族(MCPIPs)。去泛素化酶作為泛素-蛋白酶體途徑重要調控者，與腫瘤細胞內多條信號通路密切相關，在腫瘤發生、發展過程中扮演著重要角色。OTUD6B是OTU家族成員之一，具有此家族所特有的OTU結構域。研究發現，去泛素化酶OTUD6B能夠抑制pVHL的泛素化降解，負向調控HIF信號，進而抑制肝細胞癌的轉移。在透明腎細胞癌中，OTUD6B可通過穩定突變的pVHL抑制腫瘤細胞轉移。在非小細胞肺癌中，OTUD6B能夠通過抑制蛋白翻譯過程抑制腫瘤細胞增殖。

全反式維甲酸(All-trans-retinoic?acid，ATRA)最早應用于急性早幼粒細胞白血病的治療而被人們所熟知。近年來研究發現，ATRA可通過Notch途徑促進膠質母細胞瘤干細胞的分化，抑制干性相關基因的表達和腫瘤生長能力。ATRA與順鉑聯合應用可增加卵巢癌細胞對鉑類藥物的敏感性。ATRA還可用于他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者的治療。

發明內容

本發明涉及去泛素化酶OTUD6B用于食管鱗癌治療的用途。本發明提供OTUD6B表達促進劑用于制備治療食管鱗癌的藥物的用途。本發明還提供檢測OTUD6B的試劑用于制備選擇治療食管鱗癌的藥物的試劑盒的用途，其中將檢測到OTUD6B野生型表達或過表達的患者選擇為適合食管鱗癌治療劑如順鉑或全反式維甲酸ATRA治療的患者。本發明發現OTUD6B對食管鱗癌發生和轉移等具有抑制作用，OTUD6B缺失可降低食管鱗癌細胞對治療劑的敏感性，因此OTUD6B可成為食管鱗癌患者應用相關治療劑的檢測指標。

因此，本發明提供下述一個或多個方面描述的發明。

1.OTUD6B表達促進劑用于制備治療食管鱗癌的藥物的用途。

2.項目1所述的用途，其中所述OTUD6B表達促進劑包括提高OTUD6B基因和/或蛋白表達的試劑，例如小分子化合物或核酸如DNA或RNA。