[發(fā)明專利]天然抗菌的茶多酚-絲素/殼聚糖栓塞微球及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211116077.6
• 申請日: 2022-09-14
• 公開（公告）號: CN115591006A
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許建梅;李楓;李鵬飛;孫興偉;張子凡;王建南
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: A61L24/08
• 分類號: A61L24/08;A61L24/10;A61L24/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 夏蘇娟

本發(fā)明屬于醫(yī)療材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天然抗菌的茶多酚?絲素/殼聚糖栓塞微球及其制備方法。該制備方法以絲素蛋白/殼聚糖為基體材料，以殼聚糖微納米粒為芯材，采用兩步成球法制得大尺寸規(guī)格的茶多酚?絲素/殼聚糖栓塞微球，再經(jīng)冷凍干燥制得。本發(fā)明制得的茶多酚?絲素/殼聚糖栓塞微球尺寸分布為200?400μm、550?750μm，抗菌效果超過99％，包封率超過70％，吸水重量增加率為在400?500％左右，微球結(jié)構(gòu)致密，多孔，球形較圓整，親水性好，微球不易聚集而堵塞手術(shù)時的導(dǎo)管。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)療材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天然抗菌的茶多酚-絲素/殼聚糖栓塞微球及其制備方法。

背景技術(shù)

栓塞微球在經(jīng)導(dǎo)管動脈介入治療腫瘤方面有廣泛的應(yīng)用。在介入栓塞治療中，根據(jù)目標血管的大小需要選擇相應(yīng)尺寸的栓塞微球，微球應(yīng)尺寸均一，具有不同粒徑規(guī)格可供選擇；作為與生物體直接接觸的材料，微球應(yīng)具有較好的生物相容性、低細胞毒性；栓塞時為了使微球到達盡可能遠的血管端，微球還應(yīng)具有一定的彈性可變形性；并且根據(jù)腫瘤的種類、病程等特點應(yīng)能負載不同的化療藥物，對藥物有良好的負載率，對藥物釋放具有可控性，最大程度的保持藥物活性等。

目前，臨床上應(yīng)用的栓塞微球產(chǎn)品仍比較單一，大都是不可降解的聚乙烯醇栓塞微球，此外，制備栓塞微球的研究大多集中在載藥方面，研究大尺寸微球制備的較少。而實際臨床上對栓塞微球的尺寸要求在50-1200μm之間，根據(jù)栓塞部位的血管粗細選擇相匹配規(guī)格的栓塞微球。目前的文獻中鮮少有200μm以上的天然高分子聚合物栓塞微球。

在栓塞微球的研究領(lǐng)域，微球的制備材料有殼聚糖、藻酸鹽、絲素、明膠、聚丙烯酸，或者兩種不同材料如殼聚糖和絲素蛋白、殼聚糖和明膠等進行復(fù)合制備，制備技術(shù)有乳化交聯(lián)法、膜乳化技術(shù)、靜電分化成球技術(shù)。目前的文獻中關(guān)于栓塞微球的研究大多采用單一方法制備微球，微球的尺寸偏小，很少有大于300微米的栓塞微球。而臨床上有各種類型各種大小的腫瘤，部分腫瘤血管較大，特別是對于近端栓塞均需要大尺寸微球。但是目前的微球制備方法在制備大尺寸微球上都存在一定的難度。特別是不同的制備方法形成的微球尺寸有限，比如乳化交聯(lián)法形成的微球尺寸大多在100μm左右，最小可到1μm左右，但是最大很難超過200μm；離子凝膠法制備的微球尺寸最小可到納米級，但是最大不超過100μm，靜電分化法制備納米尺寸微球有一定的優(yōu)勢，但是制備較大尺寸微球較難。特別是每一種制備方法制備的微球都存在一定的尺寸范圍。

茶多酚是從天然植物茶葉中提取出的30多種多酚類化合物的總稱，約占茶葉總重的20％-30％。茶多酚的成分有黃烷雙醇、黃烷醇、黃酮等，而黃烷醇含量最高，占茶多酚總量的70％-80％。黃烷醇是由表兒茶素(EC)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECC)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)組成，其中EGCG含量最高，約占總含量80％左右，具有較強的活性。

茶多酚具有優(yōu)異的抗菌性，且抗菌譜較廣，對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、蠟樣芽胞桿菌具有明顯的抑菌活性，但對大腸桿菌的抑菌效果最差。其抗菌機制主要包括了三個方面：(1)損傷細菌的細胞膜。茶多酚的酚羥基能與細菌結(jié)構(gòu)中的氨基、羧基結(jié)合，與細菌的細胞膜發(fā)生反應(yīng)，破壞細菌的細胞結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致細菌細胞膜損傷，從而產(chǎn)生直接的抗菌作用。(2)抑制細菌脂肪酸的合成。因為脂肪酸是細菌能量的只要來源，通過破壞脂肪酸的合成，對細菌毒素的合成起到抑制作用。(3)通過抑制細菌酶的活性，起到抗菌作用。例如可干擾細菌DNA螺旋酶的功能、抑制細菌二氫葉酸還原酶和ATP合成酶的活性，從而抑制DNA復(fù)制和細菌能量的產(chǎn)生。茶多酚的抗菌活性與提取來源的不同，質(zhì)量濃度和pH有關(guān)。有研究表明對大腸桿菌的抑菌效果隨著茶多酚濃度的增加，抑菌效果更好。

因此可利用茶多酚的抗菌性，制備負載茶多酚的具有高效抗菌效果的栓塞微球，可以減輕栓塞手術(shù)中，導(dǎo)絲導(dǎo)管與人體動脈血管、組織接觸可能會產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容