[發(fā)明專利]一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子及其制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2022-09-09
• 公開（公告）號: CN115504984B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡惠明;王毅慶;李云龍
• 申請（專利權(quán)）人: 南京諾源醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C09K11/06;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 南京新眾合專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32534
• 代理人: 彭雄

本發(fā)明公開了一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子及其制備方法和應(yīng)用，培美近紅外熒光分子的結(jié)構(gòu)式為：。所述的靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子能夠應(yīng)用于制備治療非小細胞肺癌的藥物中。通過將臨床批準(zhǔn)的非小細胞肺癌化療藥物培美曲塞與新型培美近紅外熒光分子對非小細胞肺癌藥效對比，這種新型培美近紅外熒光分子相較于培美曲塞，對非小細胞肺癌的生長抑制效果提升了三倍，以及在抑制腫瘤組織生長方面相較于培美曲塞具有顯著性差異。同時該分子的設(shè)計策略是將已經(jīng)獲得的臨床批準(zhǔn)的治療劑組合在一起，具有較好的成藥性與生物安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子及其制備和用于制備抑制非小細胞肺癌生長藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

非小細胞肺癌屬于臨床高發(fā)惡性腫瘤，非小細胞肺癌的篩查、診斷及治療一直是臨床高度重視的研究課題。依據(jù)組織病理學(xué)可經(jīng)非小細胞肺癌，患者多出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶等癥狀，缺乏典型癥狀，隨著病情進展發(fā)展至晚期，死亡率高。目前臨床對晚期非小細胞肺癌采取培美曲塞二鈉治療，但單藥應(yīng)用效果有限，需開發(fā)對非小細胞肺癌生長抑制作用更加有效的結(jié)構(gòu)。

葉酸受體（FR）包括一個糖基膦酰亞基諾糖醇（GPI）錨定的葉酸（FA）高親和力受體家族，是至少四種不同基因的產(chǎn)物：FRα，β，γ和δ。盡管許多研究都將α型葉酸受體（FRα）作為腫瘤治療和成像的靶點。培美曲塞作為一種抗葉酸劑幾十年來已被用于治療癌癥和炎癥性疾病。臨床使用培美曲塞的細胞攝取主要通過廣泛表達的人類葉酸受體?(FRs)的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)部，已被提議作為將新型抗葉酸劑綴合物特異性遞送至腫瘤或炎癥部位的靶標(biāo)。據(jù)文獻報道，培美曲塞分子在進入到細胞內(nèi)部時，尾部的谷氨酸基團會形成多聚態(tài)形式，增加了細胞內(nèi)的滯留時間，從而延長了腫瘤細胞的抑制作用。基于此，我們對尾部谷氨酸進行修飾，連接近紅外熒光基團，對非小細胞肺癌具有較好的生長抑制作用，對術(shù)中殘余灶的清除具有較好的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子及其制備方法和應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子，其結(jié)構(gòu)式為：

。

一種靶向α型葉酸受體的培美近紅外熒光分子的制備方法，包括以下步驟：

（1）將4-肼苯磺酸、3-甲基-2-丁烷、冰醋酸混合加熱反應(yīng)，在乙酸乙酯中沉淀后，過濾和收集粗產(chǎn)物，將所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，溶解液滴加入氫氧化鉀和異丙醇的混合溶液中，粗混合物過濾洗滌，得到化合物2；

（2）將化合物2和1,4-丁磺酸內(nèi)酯在氮氣氛加入甲苯溶液中加熱反應(yīng)，得到化合物3；

（3）將化合物3、Vilsmeier-Haack試劑和無水乙酸鈉加入無水乙醇中，在氮氣氣氛下加熱反應(yīng)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾，用乙醇和甲醇洗滌，得到化合物4；

（4）將培美水解酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，攪拌至溶解，將HATU、?O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁基酯鹽酸鹽、DIEA依次加入反應(yīng)容器中，攪拌至完全溶解，氮氣保護，室溫反應(yīng)，將反應(yīng)后的溶液滴加在HCl中，產(chǎn)生淡黃色沉淀，抽濾真空干燥，得化合物5

（5）將化合物5放入反應(yīng)容器中，加入TFA和H₂O的混合液，攪拌，加入甲基叔丁基醚中，沉淀過濾，真空干燥，得到化合物6；