[發明專利]以嗅覺受體olfr78為靶點的糖尿病治療藥物或診斷試劑盒

在審

• 申請號: 202211090036.4
• 申請日: 2022-09-07
• 公開（公告）號: CN116059369A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 仝濤;王亞楠;黃昆侖
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;C12Q1/6883;G01N33/68;A61P3/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 韓聰

本發明公開了一種以嗅覺受體olfr78為靶點的糖尿病治療藥物或診斷試劑盒，屬于醫藥技術領域。本發明提供了嗅覺受體olfr78作為糖尿病預防、治療、診斷靶點的應用。本發明針對嗅覺受體olfr78與糖尿病之間的關系進行研究，糖尿病造模實驗顯示olfr78的基因缺失可加重高脂飲食誘導的血糖代謝紊亂，表明嗅覺受體olfr78參與機體血糖調節，在維持血糖穩態中發揮作用。本發明為治療糖尿病藥物的開發提供依據。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及嗅覺受體olfr78作為糖尿病預防、治療、診斷靶點的應用。

背景技術

糖尿病是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的以高血糖為特征的臨床綜合征，因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂。目前治療糖尿病的藥物有雙胍類如二甲雙胍，糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，胰島素促泌劑如格列美脲，噻唑烷二酮類如羅格列酮，二肽基肽酶-4(Dipeptidyl?Peptidase?4,DPP-4)抑制劑如利格列丁等。糖尿病為慢性疾病，患者需終身服藥治療，然而其治療結果都會面臨逐漸加大藥物的用量，更換藥物的問題，因此，開發新型有效的糖尿病治療藥物是該領域技術人員亟需解決的問題。

G蛋白偶聯受體(G?Protein-Coupled?Receptors，GPCRs)，是與G蛋白有信號連接的一大類膜蛋白受體的統稱，通過信號通路調控著細胞對激素，神經遞質的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。嗅覺受體(odorant?receptor，OR)是G蛋白偶聯受體的一種，是嗅覺系統的關鍵成分，人類約有400種，小鼠約有1000種功能性嗅覺受體，主要分布于鼻腔內的嗅覺上皮細胞，調控機體嗅覺。進一步的研究表明，OR的表達并不局限于嗅上皮，在人體其他組織中均有表達，例如肝臟、脂肪、胰腺、肌肉等其他異位器官和組織，在機體能量代謝中發揮重要的作用。

嗅覺受體olfr78(人類同源：OR51E2，OR?family?51subfamily?E?member2)是GPCR氣味受體類的成員。近年來對于olfr78的研究多集中于對機體血壓穩態的調節，例如腸道微生物代謝產生的短鏈脂肪酸激活olfr78受體作用于入球小動脈促進腎素的釋放，產生縮血管效應，血壓升高(Jennifer?L.Pluznick，et?al.Olfactory?receptor?responding?togut?microbiota-derived?signals?plays?a?role?in?renin?secretion?and?bloodpressure?regulation.PNAS,2013,110(11):4410–4415)。然而，olfr78對血糖的調節作用尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于針對嗅覺受體與血糖調節作用進行深入研究，提供嗅覺受體基因olfr78在調節血糖及在糖尿病診斷、預防、治療中的應用。

基于上述目的，本發明提供了如下技術方案：

本發明提供了嗅覺受體olfr78作為藥物靶點在制備預防或治療糖尿病藥物中的應用。

所述嗅覺受體olfr78編碼基因的核苷酸序列如SEQ?ID?NO.1所示，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.2所示。

本發明研究結果顯示，相較于野生型小鼠，olfr78基因缺失小鼠在高脂飲食誘導下的空腹血糖顯著性升高，葡萄糖耐受能力顯著下降，表明嗅覺受體olfr78參與機體血糖調節，在維持血糖穩態中發揮作用。進一步機理研究顯示，嗅覺受體olfr78可能參與胰島素分泌的調控。

以本領域公知，糖尿病是一種由于胰島素分泌不足/胰島素抵抗造成的一種以高血糖為主要表現的疾病。因此，嗅覺受體olfr78有望作為糖尿病治療靶點，開發相應的靶向治療藥物。

進一步的，所述藥物的活性成分為嗅覺受體olfr78激動劑。所述激動劑通過上調嗅覺受體基因olfr78表達，調控機體血糖代謝，以維持血糖穩態。