[發(fā)明專利]巖藻黃素在制備治療NLRP3誘導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211088882.2
• 申請(qǐng)日: 2022-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN116159048A
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐林;吳浩亮;崔勝宇;陶波;韓丹翔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 德默特生物科技(珠海)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/336
• 分類號(hào): A61K31/336;A61P1/16
• 代理公司: 武漢聚信匯智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42258
• 代理人: 劉丹

本發(fā)明涉及巖藻黃素在制備治療NLRP3誘導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)研究表明，巖藻黃素可直接靶向抑制NLRP3炎癥小體，并減輕由NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡和膠原沉積，因而對(duì)NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)作用。本發(fā)明為巖藻黃素治療肝細(xì)胞焦亡相關(guān)性疾病，例如酒精性肝病、非酒精性肝病、急慢性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝癌等的治療提供新的藥物設(shè)計(jì)方案。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及巖藻黃素在制備治療NLRP3誘導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

巖藻黃素被認(rèn)為是最豐富的天然類胡蘿卜素，約占自然界類胡蘿卜素總量的10％。它主要存在于大型海藻(如褐藻等)和微藻(如硅藻、金藻等)中，在藻類光合作用中起關(guān)鍵作用。攝入體內(nèi)的巖藻黃素在胃腸道內(nèi)消化酶(如脂肪酶和膽固醇酯酶)作用下水解成巖藻黃醇，再通過淋巴進(jìn)入體循環(huán)，部分巖藻黃醇在肝臟降解成Amarouciaxanthin?A。巖藻黃素醇和Amarouciaxanthin?A隨后進(jìn)行異構(gòu)化、脫氫、脫乙酰、氧化和脫甲基等酶反應(yīng)進(jìn)一步代謝。已有研究表明，巖藻黃素具有多種生物學(xué)特性，并顯示出優(yōu)質(zhì)的抗氧化作用，優(yōu)于維生素E和維生素C。它可以防止氧化劑的細(xì)胞毒性作用，并具有抗UV-B輻射和DNA損傷因子的功能。此外，研究還證實(shí)巖藻黃素具有抗炎、減肥、抗癌等生物學(xué)活性，并對(duì)多種疾病具有潛在的治療作用。

焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡。焦亡經(jīng)典途徑分子機(jī)制如下：機(jī)體受到外來刺激時(shí)，固有免疫細(xì)胞表面的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide?oligomerization?domain-like?receptor?protein-3，NLRP3)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，引起NLRP3寡聚化，并與含胱天蛋白酶募集域的焦亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated?speck-like?protein?containing?a?caspase-recruitmentdomain，ASC)結(jié)合，募集caspase-1前體(pre-caspase-1)組裝成NLRP3炎癥小體，進(jìn)而活化caspase-1。活化的caspase-1將底物gasdermin?D(GSDMD)切割為有成孔活性的氨基末端(GSDMD-N)，與質(zhì)膜結(jié)合并形成大的孔道，一方面打破細(xì)胞滲透屏障，Na⁺和水分子大量進(jìn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞膨脹以至細(xì)胞膜破裂；另一方面導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物與炎癥因子IL-1β、IL-18釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此，NLRP3炎癥小體又被稱為焦亡小體。有研究報(bào)道，NLRP3焦亡小體活化可以促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞焦亡，及肝星狀細(xì)胞活化，從而介導(dǎo)肝損傷和肝膠原纖維沉積，在多種肝疾病中發(fā)揮重要作用，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化以及肝癌等。