[發明專利]一種鹽酸小檗堿共晶物的制備方法

有效

• 申請號: 202211079307.6
• 申請日: 2022-09-05
• 公開（公告）號: CN115521304B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發明（設計）人: 王錦軍
• 申請（專利權）人: 荊楚理工學院
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 荊門市首創專利事務所 42107
• 代理人: 裴作平

一種鹽酸小檗堿共晶物的制備方法，包括以下步驟：在鹽酸小檗堿的溶液中加入共晶形成物的溶液，回收溶劑，研磨成粉末；或者鹽酸小檗堿與共晶形成物直接研磨成粉末；或者在鹽酸小檗堿的溶液中加入共晶形成物的溶液，然后結晶析出；其中，回收溶劑是在常壓下或者減壓下進行.本發明制備的鹽酸小檗堿共晶，可降低鹽酸小檗堿的吸濕性，改善鹽酸小檗堿的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高鹽酸小檗堿的制劑成型性；提高鹽酸小檗堿的制藥和醫療應用。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種鹽酸小檗堿共晶物的制備方法。

背景技術

鹽酸小檗堿的收載于中國藥典2部，作為一個抗菌消炎藥使用。同時它還作為一種指標性成分，用于黃連，黃柏以及黃連解毒湯、左金丸、香連丸、葛根芩連湯的指標性成分。近年來，人們又發現他有廣泛的藥理活性，如強烈的抗菌活性，抗癌活性，抗糖尿病活性，抗肥胖活性，神經保護活性，抗腹瀉活性，抗炎活性，抗抑郁活性，肝保護活性等。但小檗堿是親水性的化合物，口服后進行廣泛的代謝，因此?口服給藥生物利用度極低。通常情況下，鹽酸小檗堿的存在形式為無水物、一水合物、二水合物以及四水合物，鹽酸小檗堿在室溫下儲存或膠囊制作過程中，由于濕度的變化，易吸收水分發生相變，從而改變固體形態；由于不能保證單一固相，這給藥物的生產帶來一定的困難。當環境的相對濕度高于12%，轉化為二水合物;當相對濕度大于70%時，二水合物轉化為四水合物，而四水合物是非常不穩定的。加熱時，40℃時很容易脫水轉化為到二水合物，80℃時再脫兩分子水變為無水合物。藥典中鹽酸小檗堿主要是二水合物形式，因為它在常溫下是穩定性。可是在濕法制粒過程中，鹽酸小檗堿由于強的吸水性，導致其不穩定，《中國藥典》、《韓國藥典》和《日本藥典》規定，鹽酸小檗堿在商業臨床應用中,水含量“不超過12%”,而二水合物中和四水合物水含量分別為8.84%和16.22%。所以，符合藥典標準的鹽酸小檗堿并不代表只是以一種固體形態存在,中國藥典中鹽酸小檗堿以二水合物形式存在。基于此，本發明采用鹽酸小檗堿與共晶物形成物的方法來克服它易吸濕與生物利用度低的問題。余飛在2017年對市售的?11?個不同生產廠家的鹽酸小檗堿片的體外溶出實驗中，鹽酸小檗堿片的溶出度存在差異。其原料藥測試結果表明具有兩種晶型，鹽酸小檗堿晶型?A?和鹽酸小檗堿晶型?B。

藥物共晶體是由兩個或兩個以上組成的多組分體系，活性原料藥分子和共晶形成物分子之間通過鍵結合在一起的復合物，其中，共晶形成物可以是食品添加劑、維他命、礦物質、氨基酸甚至是另外一種活性原料藥。對于鹽酸小檗堿，從劍橋晶體數據庫中查到有14種共晶物，國內劉琪又制得了鹽酸小檗堿與檸檬酸/乳酸共晶物兩種（上海工程技術大學碩士學位論文，2019）。

氟在人體內的微量元素中排行第三，其在人體內正常的含量約為2.6g。氟是骨骼和牙齒琺瑯質的正常成分，是堅硬骨骼的必需元素。適量的氟能夠提高牙齒的抗酸能力，還能夠抑制口腔的細菌滋生，還有利于鈣和磷在體內的利用及在骨骼中的沉積，可以加速骨骼形成，促使骨骼鈣化。缺乏時容易造成齲齒和老年骨質疏松。然而，飲用水中氟化物的含量會使牙釉質產生灰斑和脆性，導致自發性骨折。食物中鈣、鎂、鋁可抑制氟吸收和儲存。如要防止氟吸收過度，可以將氫氧化鎂、硫酸鋁中加入高氟水中并給予一定量的維生素D和鈣。雖然人體所必需適量的氟，但是它的安全范圍很窄，稍一過量就會給人體帶來各種危害和病痛。氟過量可引起斑齒、骨硬化癥、胃腸道出血潰瘍病以及對神經系統和心血管、腎臟系統的影響。最佳攝入范圍為2~10mg?d^-1。氟化物的藥物應用形式是氟離子，以前常用的是氟化鈉，但是由于它胃腸道耐受性差。現在臨床上用的是氟代磷酸鈉與氟代磷酸谷氨酰胺（周偉澄，高等藥物化學選論）。但氟化鉀與小檗堿的共晶物自今未見報道。

Jiri?Dostal等作者在Journal?of?Molecular?structure,2004,(687):135-142指出由于小檗堿母核帶正電荷，易受親核試劑進攻，比如氰根離子、甲氧根離子、氯仿、液氨，并制得了這些試劑的加成物。但未報道甲醇鈉的共晶物。