[發明專利]一種從蓽茇中提取分離的化合物及該化合物在制備抗炎藥物中的應用

有效

• 申請號: 202211075117.7
• 申請日: 2022-09-02
• 公開（公告）號: CN115260148B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 劉新橋;宋煒;覃竹宇;伏苗
• 申請（專利權）人: 中南民族大學
• 主分類號: C07D317/60
• 分類號: C07D317/60;A61P29/00;A23L33/105
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所(普通合伙) 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明涉及藥用化合物技術領域，具體公開了一種從蓽茇中提取分離的化合物及該新化合物在制備抗炎藥物中的應用，所述化合物命名為雙胡椒酰胺H，即(1R,2R,3R,4R)?2,3?bis((E)?2?(benzo[d][1,3]dioxol?5?yl)vinyl)?N?isobutyl?4?(piperidine?1?carbonyl)cyclobutane?1?carboxamide。本發明采用現代波譜技術如1D?NMR、2D?NMR、高分辨質譜等對分離得到的單體化合物進行結構鑒定，推導出該化合物的分子結構。酶活實驗結果顯示，新化合物具有較好抑制MIF的活性。分子對接結果表明，新化合物與靶蛋白具有較好的結合活性，相互作用力以疏水作用力為主。通過檢測新化合物對小鼠巨噬細胞系RAW264.7的NO釋放量的抑制作用，表明化合物具有良好的抗炎效果，在治療炎癥方面有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥用化合物技術領域，具體涉及一種從蓽茇中提取分離的化合物(1R,2R,3R,4R)-2,3-bis((E)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)vinyl)-N-isobutyl-4-(piperidine-1-carbonyl)cyclobutane-1-carboxamide(雙胡椒酰胺H)及該化合物在制備抗炎藥物中的應用。

背景技術

蓽茇(Piperis?longi?fructus)為胡椒科胡椒屬植物蓽茇(Piper?Longum?L.)的干燥近成熟或成熟的果穗。

蓽茇，又名蓽拔、蓽拔梨、鼠尾等，生于海拔約600米的疏蔭雜木林中，主要分布于云南東南至西南部，福建、廣東、廣西都有栽培。在藏醫、蒙醫、維醫中作為常用的民族藥，在中醫中作為藥食同源植物。具有溫中散寒，下氣止痛的功效。臨床上用于脘腹疼痛、嘔吐、泄瀉、頭痛、牙痛、消化道和生殖系統的炎癥、漏癥、頑固性、氣結性瘡瘍等疾病的治療。

巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是一種免疫調節和促炎的細胞因子，可由巨噬細胞和T細胞釋放。MIF作為炎癥的關鍵調節因子和先天免疫反應的中樞上游介質，被認為是具有炎癥成分的不同疾病的生物標志物。在免疫過程中，MIF可促進巨噬細胞在炎癥局部浸潤、增生及激活并分泌表達一些細胞因子(白細胞介素1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α及干擾素γ)，同時刺激巨噬細胞使其釋放一氧化氮增加和磷脂酶A2的表達增強，從而產生促炎作用。且廣泛的臨床研究強調了MIF在腫瘤發生中的重要作用。因此，MIF被認為是治療炎癥性疾病和腫瘤的一個可行的治療靶點。MIF互變異構酶活性有三種非生理底物：d-多巴胺甲酯、苯基丙酮酸和羥基苯基丙酮酸。目前有足夠的證據表明MIF的互變異構酶活性在腫瘤及炎癥性疾病中具有調節免疫微環境的重要作用。因此，阻斷MIF的酶活性以減弱或中和其細胞功能已經成為一種有前途的策略用于治療MIF相關疾病，包括膿毒性休克、類風濕關節炎、動脈粥樣硬化和多發性硬化癥。

在中國專利公開文獻中，公開號為CN109432257A的發明專利申請公開了一種包含蓽茇乙醇提取物的蒙藥及其制備方法，使得各種藥物的藥效產生協同作用，從而能夠達到效果，治療腎寒癥效果顯著，對睪丸寒濕、腰痛、白帶過多等癥狀具有確切療效。由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院申請的公開號為CN113244233A的發明涉及蓽茇酰胺在制備角膜移植免疫排斥反應防治藥物中的應用。該發明證明了天然化合物蓽茇酰胺治療角膜移植術后免疫排斥反應的有效性，表明將其用作角膜移植術后抗排斥新藥具有極大的發展潛力和研究價值。上述專利文獻及其他文獻報道的蓽茇相關生物活性都主要集中在其提取物及所含的酰胺型化合物的研究上，而很少見有關蓽茇二聚酰胺型生物堿抗炎的相關報道，且二聚酰胺型生物堿的結構具有較強的特異性，因此，從蓽茇中提取分離二聚酰胺型生物堿，研究其藥理活性，是具有十分重要意義的。

發明內容

針對上述現有技術中存在的問題和不足，本發明的目的在于從蓽茇中提取得到一種新化合物，同時提供其抗炎的制藥用途。

為實現本發明的上述目的，本發明從蓽茇中提取得到新化合物：