[發明專利]PM20D1和/或N-酰氨基酸的用途

在審

• 申請號: 202211071417.8
• 申請日: 2022-09-02
• 公開（公告）號: CN115444930A
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發明（設計）人: 李美和
• 申請（專利權）人: 西安交通大學醫學院第一附屬醫院
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K31/198;A61P15/00;A61P5/50
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 莊華紅

本發明屬于多囊卵巢綜合征治療藥物研究領域，具體公開一種PM20D1和/或N?酰氨基酸的用途，具體涉及PM20D1和/或N?酰氨基酸在制備治療多囊卵巢綜合征的藥物中的用途。經試驗證明，PM20D1和/或N?酰氨基酸能夠降低模型大鼠的體重及Lee’s指數，并降低血清FINS水平、HOMA?IR值以及總膽固醇和甘油三酯水平；同時，PM20D1和/或N?酰氨基酸能夠逆轉PCOS?IR大鼠的卵巢組織及脂肪形態學紊亂，并緩解或扭轉PM20D1、p?PI3K、p?Akt、p?mTOR及p?AMPK蛋白水平異常表達。

技術領域

本發明屬于多囊卵巢綜合征治療藥物研究領域，具體公開一種PM20D1和/或N-酰氨基酸的用途，具體涉及PM20D1和/或N-酰氨基酸在制備治療多囊卵巢綜合征的藥物中的用途。

背景技術

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是女性生殖內分泌系統常見病，是內分泌紊亂、生殖功能障礙及脂代謝異常共同導致的復雜綜合征，是育齡期婦女月經紊亂及不孕的重要原因。PCOS患者與正常女性比較，伴有不同程度的胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)，且在肥胖者中IR程度更明顯，生殖功能障礙更嚴重。一旦形成IR，即可因體內雄激素過多，引發排卵及生殖功能障礙，繼續加重IR，造成病理性惡性循環，發生多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(PCOS-IR)。PCOS-IR病理機制不斷復雜演變，可誘發脂肪肝、代謝綜合征、糖尿病、冠心病、子宮內膜癌前病變等遠期并發癥。對于PCOS-IR的治療不僅要維持月經周期、輔助妊娠，更要糾正IR狀態及內分泌與代謝紊亂，阻斷或扭轉PCOS發展成為PCOS-IR及后者持續加重。探索發現PCOS-IR有效藥物和治療途徑，是國內外學者關注與研究的重點及難點。

PCOS-IR不僅是一種生殖內分泌疾病，其糖脂代謝異常更為顯著。PCOS-IR患者糖耐量受損(IGT)和空腹血糖受損(IFG)的患病率分別為11％和0.9％。在本病中高雄激素血癥與高胰島素血癥關系密切。胰島素介導機體葡萄糖利用，PCOS-IR因胰島素抵抗使骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖利用降低；肝葡萄糖輸出及其胰島素介導的抑制也發生改變，與肝細胞胰島素抵抗相一致。PCOS青少年患者與糖耐量正常的青少年相比具有相同的胰島素敏感性，但在胰島素分泌第一階段則表現出較高水平肝葡萄糖輸出。有研究證實PCOS-IR患者胰島素對葡萄糖反應的第一和第二階段都有減少，這表明β細胞功能異常，進而糖耐量受損，機體呈現高胰島素血癥狀態。

血脂異常是PCOS-IR患者最常見的特征之一。高胰島素血癥和胰島素抵抗與血脂異常相關，特別是與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低、甘油三酯和小密度低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高有關。胰島素抵抗導致游離脂肪酸(Free fatty acid，FFA)水平升高，過量的FFA導致胰島素抵抗，使關鍵酶失活或降低葡萄糖轉運活性，此作用可能是FFA通過降低胰島素受體底物-1(Insulin Receptor Substrate 1，IRS-1)相關PI3激酶(Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)活性改變胰島素信號的結果。葡萄糖進入脂肪細胞激活碳水化合物反應元件結合蛋白(Carbohydrate response elementbindingprotein，ChREB P)，這可能影響脂肪的脂代謝，同時脂肪細胞因子(如瘦素、抵抗素和脂聯素)也會影響全身胰島素敏感性。

肽酶M20結構域1(Peptidase M20 domain containing 1，PM20D1)，其含有信號肽，且無跨膜結構，符合分泌型蛋白特點。PM20D1具有催化和水解活性，可介導形成N-酰氨基酸(N-Acyl amino acids，NAAs)；在生理濃度下，NAAs是線粒體呼吸的內源性解偶聯劑。申請人先前發現PCOS-IR大鼠中PM20D1表達減少。因而提示：PM20D1可能在PCOS-IR脂代謝異常中發揮著重要作用，可能是PCOS-IR諸多臨床問題產生的關鍵機制所在。但PM20D1及其介導形成的N-酰氨基酸是否參與PCOS-IR及其相關途徑，目前尚無報道。

發明內容