[發明專利]熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly,其合成,活性和應用

在審

• 申請號: 202211069067.1
• 申請日: 2022-09-01
• 公開（公告）號: CN115403658A
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 趙明;張筱宜;馮琦琦;原笑笑
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K31/56;A61K47/64;A61P19/10
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 霍雪梅

本發明公開一種熊果酰?Tyr?Gly?Phe?Gly?Gly及其制備和應用,所述的熊果酰?Tyr?Gly?Phe?Gly?Gly具有通式I所示的結構。此外，本發明還公開了上述化合物的制備方法,以及所述化合物的抗骨質疏松活性和在制備抗骨質疏松藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及一種熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly及其制備方法,還涉及它的抗骨質疏松活性和在制備抗骨質疏松藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

熊果酸是一種存在于女貞子及夏枯草等藥用植物的葉,果和果皮中的三萜。已公開的文獻對熊果酸研究的主要興趣是抗腫瘤。近來有些熊果酸治療骨質疏松癥的研究?；谀[瘤生長和骨質流失的關聯,以及熊果酸的結構神似雌二醇,發明人將熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly與腫瘤相關的細胞因子Tph-1,IL-6,IL-8及TNF-α的活性口袋對接?；诜肿訉拥奶摂M篩選表明，熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly都不能進入Tph-1,IL-6及IL-8的活性口袋?；诜肿訉拥奶摂M篩選進一步表明,雖然熊果酸和熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly都能進入TNF-α的活性口袋,但是熊果酸的對接得分明顯低于熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的對接得分。說明書附圖2是熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly和熊果酸在TNF-α活性口袋的對接形貌及得分圖。

通過發明人完成的虛擬篩選說明,從理論上講熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨質疏松活性優于熊果酸。于是發明人展開了熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的實驗研究。實驗研究說明,熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨質疏松活性確實優于熊果酸。根據這些發現,發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種具有下式結構的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly，

本發明的第二個目的是提供所述結構的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的制備方法,該方法包括:

1)合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

2)合成HCl·Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

3)采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯為縮合劑,將熊果酸與HCl·Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl縮合,制備熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl；

4)采用H₂/Pb將熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OBzl的OBzl脫保護基制備熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly。

本發明所述的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的合成路線圖如附圖1所示。

本發明的第三個目的是評價具有所述結構的熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的抗骨質疏松活性以及在制備抗骨質疏松藥物中的應用。

附圖說明

圖1為熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly的合成路線。i)N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC),1-羥基苯并三唑(HOBt),N-甲基嗎啉,無水四氫呋喃；ii)10％鈀碳,氫氣；iii)氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M)；iv)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,無水N,N-二甲基甲酰胺,無水N,N-二異丙基乙胺。

圖2為熊果酰-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly和熊果酸在TNF-α活性口袋的對接形貌及得分圖。

具體實施方式