[發明專利]一種撲熱息痛雜質及制備方法

有效

• 申請號: 202211062927.9
• 申請日: 2022-09-01
• 公開（公告）號: CN115385818B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 程青芳;彭秀玲;王茴茴;王伊文;王啟發
• 申請（專利權）人: 江蘇海洋大學
• 主分類號: C07C233/43
• 分類號: C07C233/43;C07C231/12;A61P35/00;G01N1/28;G01N30/06
• 代理公司: 南京專信知識產權代理有限公司 32605
• 代理人: 郝曉燕

本發明發現了一種撲熱息痛新的雜質，并確定了其結構，并提供了該雜質的制備方法，本方法以廉價的撲熱息痛為起始原料，通過1步即制備了該雜質，制備反應條件溫和、生產成本低，得到的目標產物純度高，收率高，所用的試劑環境友好符合，綠色化學的要求，該雜質可作為高純度標準品，或作為具有抗腫瘤活性的潛力分子。

技術領域

本發明主要涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種撲熱息痛雜質及其制備方法。

背景技術

撲熱息痛是一種重要的解熱鎮痛藥，是最常用的非抗炎解熱鎮痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮痛作用較弱，無抗炎抗風濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應用羧酸類藥物的病人，用于感冒、牙痛等癥。

到目前為止，在撲熱息痛原料藥生產的雜質檢測中，歐洲藥典(EP10)共記載了撲熱息痛的15種雜質，標記為雜質A-O，美國藥典記載了撲熱息痛的5種雜質，分別為歐洲藥典中的雜質B-K，而中國藥典僅記載了撲熱息痛的2種雜質，分別歐洲藥典中的J、K。撲熱息痛中的雜質含量雖然較低，但大部分會有肝毒性和基因毒性。

采用歐洲藥典方法對生產的撲熱息痛原料藥進行檢測，HPLC圖見附圖1，分析檢測結果發現：撲熱息痛原料藥中存在3個雜質，分別為保留時間9.446min的雜質2，保留時間為14.527?min的雜質III，保留時間為36.147min的雜質4。通過與歐洲藥典雜質的保留時間比對，發現雜質2為歐洲藥典中的雜質B，雜質4為歐洲藥典中的雜質O，而雜質III與歐洲藥典中列出的15個雜質的保留時間均不一致，因此該雜質III為未被藥典記載的雜質。因此，對撲熱息痛新的雜質進行結構確認、開發檢測方法以及提供雜質的合成方法、針對雜質結構制定合適的雜質控制方法，尤為重要。CN110642677A中公開了該化合物用于抗腫瘤，并提供了制備方法，但該方法存在收率低，反應步驟復雜，用到重金屬催化劑，存在環境不友好等問題。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明的目的在于提供一種撲熱息痛雜質、其制備方法及應用，對撲熱息痛的原料藥及其制劑的質量控制提供新的幫助。

基于上述目的，本發明采取如下技術方案：

一種生產撲熱息痛過程中發現的雜質，其結構式如下：

中文名稱：N,N'-(6,6'-二羥基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺，簡稱雜質III，后用雜質III代指該化合物。

本發明提供了一種撲熱息痛雜質制備方法，合成步驟如下：

將撲熱息痛、溶劑加入反應瓶，反應體系溫度降至-20-20℃，將催化劑加入反應瓶中，攪拌下加入氧化劑，保溫攪拌反應。

在一些實施方案中，所述的催化劑選自FeCl₃.6H₂O、NH₄FeCl₄.6H₂O、Fe₂(SO₄)₃.9H₂O、?Fe(NO₃)₃.9H₂O、NH₄Fe(SO₄)₂.12H₂O或AlCl₃；優選地，所述催化劑為FeCl₃.6H₂O。

在一些實施方案中，所述的催化劑的用量為撲熱息痛物質的量的5～15％。