[發明專利]一種NO供體型膠束組合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202211059786.5
• 申請日: 2022-09-01
• 公開（公告）號: CN115120611B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 劉微;房元英;羅曉健;饒小勇;鐘榮生;陸浩偉;張愛玲;張堯;楊婧;何雙鳳
• 申請（專利權）人: 江西中醫藥大學;江西本草天工科技有限責任公司
• 主分類號: A61K31/785
• 分類號: A61K31/785;A61K31/795;A61K9/19;A61K47/26;A61P9/10;A61P25/00;A61K31/12
• 代理公司: 南昌恒橋知識產權代理事務所(普通合伙) 36125
• 代理人: 彭冕

本發明公開了一種NO供體型膠束組合物及其制備方法與應用，所述的NO供體型膠束組合物由NO供體型聚合物和具有抗缺血再灌注損傷神經保護作用的難溶性藥物組成。本發明的膠束組合物通過藥物及NO內皮舒緩因子雙通道協同性治療和預防缺血性腦卒中，能達到腦缺血再灌注術后神經保護和減少腦卒中復發幾率的作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種NO供體型膠束組合物及其制備方法與應用。

背景技術

目前，藥物治療是腦部缺血再灌注損傷保護的主要手段。姜黃素通過抗氧化、抗炎等作用治療腦卒中。但姜黃素水溶性較差，生物利用度低，且由于血腦屏障的存在，難以轉運到腦損傷部位，限制了其在腦卒中疾病上的應用。如何攻克包括姜黃素在內的難溶性化合物溶解度差的問題，突破血腦屏障成為藥物制劑研究在腦部應用的首要瓶頸問題。隨著納米技術的發展，納米遞藥系統已成為優化藥物治療效果的潛在靶向給藥系統，通過生物、物理或化學修飾策略進行形狀、大小和表面設計，成為解決提高腦部給藥效率的有效方法和研究熱點。

將藥物包封入嵌段共聚物形成的聚合膠束核內，能改善難溶性藥物的溶解度和生物利用度，改變其體內分布行為及延長在體循環時間，同時達到增效減毒的作用，充分發揮藥物的抗腦缺血再灌注神經保護作用。

除了較高的發病率，腦卒中復發亦是導致患者致死致殘的主要原因，腦血管狹窄是影響急性缺血性卒中復發的主要因素之一。因此，腦梗死首次發病術后，除了神經保護外，擴張血管、改善血管內皮功能，預防腦卒中再次發生亦顯得尤為重要。臨床常用預防腦卒中手段包括腦血管支架和血管擴張劑的應用。腦血管支架手術易造成支架貼壁不良、擴張不全，導致血管再次堵塞，促進血栓再形成，且術后需長期服用抗凝血藥物治療。硝普鈉等臨床血管擴張劑，存在消化系統、心臟功能及肝腎功能嚴重不良反應，而姜黃素雖然抗氧化神經保護作用藥效明顯，但其擴張血管能力較差。為了治療CIRI神經損傷與擴張血管預防腦梗死復發，需同時服用神經保護藥物、擴張血管藥物及抗凝血藥物，不僅增加患者用藥負擔，而且增大藥物不良反應。若將擴張血管與姜黃素類神經保護藥物共同包裹于膠束遞藥系統內，又存在載藥量低、載藥比例不確定及配伍變化等問題。

研究表明：以血管壁細胞為靶點的作用機制，通過對血管內皮的氧化損傷、通透性、細胞因子、凝血和纖溶系統等方面的調節，能進一步起到保護內皮防止血栓形成的作用。NO作為內皮舒張因子，是迄今發現的分子最小的生物活性物質之一，通過進入細胞與鳥苷酸環化酶中的Fe²⁺結合并提高鳥苷酸環化酶活性，增加細胞cGMP含量，cGMP作為第二信使，激活細胞蛋白激酶PKG，調控離子通道，降低細胞內Ca²⁺濃度，使肌凝蛋白輕鏈磷酸化，引起血管平滑肌舒張效應，參與血壓的即刻調節和局部血流調節。正常條件下，腦部血管內皮細胞持續不斷地釋放NO以保持血管恒定的舒張狀態，同時抑制白細胞浸潤和血小板在其表面聚集并粘附。當血管內皮細胞受氧自由基等損傷時，NO釋放減少，易致血栓形成。

合成NO供體材料型聚合物輔料，構建具有產業化和臨床應用前景的創新藥物分子與聚合物輔料協同作用的遞送系統。針對CIRI術后微環境及腦卒中復發的病因，從神經保護和擴張血管兩個角度提高藥物遞藥系統的治療效果。在腦卒中缺血期，利用NO供體型膠束組合物在受損實質釋放NO，改善微循環，增加局部血流量，改善血管內皮功能，抑制缺氧-復氧對內皮細胞的損傷而起到保護組織作用；再灌注期依靠姜黃素發揮神經保護的作用。這種利用藥物分子和輔料供體上的NO雙通道協同的藥物組合物，能夠同時治療腦缺血再灌注神經保護和預防缺血性卒中。

發明內容

本發明旨在解決臨床迫切需要解決的問題和疾病的發病機理，根據動物實驗結果創造性地提出利用藥物活性成分干預及膠束聚合物上的NO內皮舒張的雙通道協同作用，治療腦缺血再灌注損傷和預防腦卒中復發。

為了達到上述目的，本發明提供的技術方案為：

本發明提供了一種NO供體型膠束組合物，所述NO供體型膠束組合物包含NO供體型膠束材料和抗腦缺血再灌注損傷神經保護作用的難溶性藥物。所述難溶性藥物為姜黃素。