[發明專利]一種TRKA(G667C)和FLT3靶點抑制劑及其與西達本胺的組合物

有效

• 申請號: 202211051615.8
• 申請日: 2022-08-30
• 公開（公告）號: CN115322171B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 李志斌;山松;周游;楊千姣;魯先平
• 申請（專利權）人: 深圳微芯生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P35/00;A61K31/4406;A61K31/4439;G01N30/02;G01N30/06
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本發明公開了如式(I)所示的TRKA(G667C)、FLT3和FLT3(D835Y)靶點抑制劑N?[4?(6?氟?1H?2?苯并咪唑基)芐基]?(E)?3?(3?吡啶)丙烯酰胺、其制備方法、包含其與西達本胺的藥物組合物及其應用。本發明通過深入研究發現，其具有優異的TRKA(G667C)和FLT3激酶抑制作用，與西達本胺聯用具有預料不到的協同增效作用。本發明還提供了將其作為西達本胺片中有關物質檢查的對照品的用途，以對西達本胺片進行質量控制。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種TRKA(G667C)和FLT3靶點抑制劑及其與西達本胺的組合物。

背景技術

TRK(Tropomyosin-Related Kinase，原肌球蛋白相關激酶)是一類神經營養因子受體，屬于受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC 3個亞型，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。當NTRK基因與其他基因發生融合時，能夠誘導受體的二聚化和磷酸化，導致TRK的高表達或者TRK活性持續升高，并激活下游PI3K/Akt/mTOR、PLCγ和Ras/Raf/MEK/ERK信號級聯通路，從而調控著腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲、遷移、血管生成及耐藥性。

TRK信號通路的改變主要包括基因融合、蛋白過度表達、單核苷酸改變和剪接變異。其中，NTRK基因融合是最明確的致癌驅動因素，其在各類型成人和兒科腫瘤中均可發現。在患有先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌(MASC)和分泌型乳腺癌的患者中，NTRK基因融合的發生率高于90％；在患有乳頭狀甲狀腺癌、胃腸道間質瘤腫瘤、Spitzoid黑色素瘤的患者中，NTRK基因融合的發生率位于5％到25％之間；其他多數腫瘤患者中，NTRK基因融合的發生率低于5％。

已上市第一代TRK抑制劑共有2個，即拉羅替尼和恩曲替尼。2018年，拉羅替尼(larotrectinib)于美國上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。2019年，恩曲替尼(Entrectinib)于美國上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的晚期或復發性實體瘤的成人和兒童患者及攜帶ROS1重排陽性的轉移性NSCLC患者。

然而，第一代TRK抑制劑使用后可發生在靶耐藥。在不同的癌種中，報道比較多的有TRKA G595R、G667C、F589L等及TRKC G623R、G696A等。

FLT3(FMS-like酪氨酸激酶3)屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，其蛋白結構包括5個免疫球蛋白樣結構域組成的胞外區，1個跨膜區，1個近膜區以及胞內由激酶插入區分隔而成的2個酪氨酸激酶區。通常當FLT3配體結合于FLT3時隨后激活多重信號通路，包括信號轉導和轉錄激活因子5(STAT5)，Ras/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途徑。FLT3在造血細胞的增殖，分化和凋亡中具有十分重要的作用。

第一代FLT3抑制劑，包括坦度替尼(tandutinib)、舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)和索拉非尼(sorafenib)等。由于一代FLT3抑制劑最初并未針對活化的FLT3激酶進行敏感性和選擇性篩選，因此更高的選擇性和更強的抑制活性的二代FLT3抑制劑被開發出來，其中，吉瑞替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)和Crenolanib(CP-868596)已在日本、歐洲和美國獲批用于臨床。

然而，FLT3抑制劑耐藥的出現限制了其臨床療效的進一步提高。

由此可見，盡管TRKA抑制劑和FLT3抑制劑的發現為腫瘤治療作出了貢獻，極大地挽救了患者的生命，但是耐藥不可避免的出現了，最終導致疾病的進展，限制了其臨床應用，而基因突變正是耐藥產生的原因之一。多靶點抑制劑是腫瘤藥物開發的新方向，研究表明，多靶點單一實體藥物的治療效果優于單靶點藥物且具有更小的副反應，并且可能克服耐藥。因此，開發新的針對TRKA和FLT3靶點的抑制劑，特別是針對基因突變位點的抑制劑，在相關疾病治療中具有重大意義。