[發明專利]抗CD33抗體及其使用方法

在審

• 申請號: 202211041145.7
• 申請日: 2016-06-11
• 公開（公告）號: CN116063499A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: K·門羅;H·拉姆;F·阿沃加德里-康納斯;S·李;W·蒙蒂斯;H·萊茵;A·羅森塔爾
• 申請（專利權）人: 艾利妥
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種分離的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體降低CD33的細胞水平、或抑制CD33與一種或多種CD33配體之間的相互作用、或兩者，并且其中所述抗CD33抗體表現出以下特性中的一種或多種：

a.對于人CD33的解離常數(K_D)低于抗CD33抗體吉妥珠單抗的解離常數；

b.以低于抗CD33抗體吉妥珠單抗或林妥珠單抗的EC₅₀的EC₅₀結合到人樹突細胞；

c.以低于抗CD33抗體吉妥珠單抗或林妥珠單抗的EC₅₀的EC₅₀降低CD33的細胞水平；

d.對于人CD33具有300pM至10pM范圍內的解離常數(K_D)，其中所述K_D在大約25℃的溫度下確定；

e.以200pM至10pM范圍內的EC₅₀結合到人樹突細胞，其中所述EC₅₀在大約4℃的溫度下確定；

f.以65pM至20pM范圍內的EC₅₀降低CD33的細胞水平；或者

g.以8.0mg/kg至2.0mg/kg范圍內的EC₅₀降低體內CD33的細胞水平。

2.如權利要求1所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體降低CD33的細胞表面水平、降低CD33的細胞內水平、降低CD33的總水平、或其任何組合。

3.如權利要求1或權利要求2所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體誘導CD33降解、CD33裂解、CD33內化、CD33脫落、CD33表達的下調、或其任何組合。

4.如權利要求1-3中任一項所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體降低CD33的細胞水平而不抑制CD33與一種或多種CD33配體之間的相互作用。

5.如權利要求1-3中任一項所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體降低CD33的細胞水平并且抑制CD33與一種或多種CD33配體之間的相互作用。

6.如權利要求1-5中任一項所述的抗CD33抗體，其中所述抗體以小于2.0mg/kg的EC₅₀降低體內CD33的細胞水平。

7.如權利要求1所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體抑制CD33與一種或多種CD33配體之間的相互作用而不降低CD33的細胞水平。

8.如權利要求1-7中任一項所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體抑制CD33的細胞表面簇集。

9.如權利要求1-8中任一項所述的抗CD33抗體，其中所述抗CD33抗體抑制一種或多種CD33活性。

10.如權利要求9所述的抗CD33抗體，其中所述一種或多種CD33活性選自由以下組成的組：

(a)CD33結合到含有唾液酸的糖蛋白、或含有唾液酸的糖脂、或兩者；

(b)調節一種或多種抗炎細胞因子的表達，任選地其中所述一種或多種抗炎細胞因子選自由以下組成的組：IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IL-16、TGF-β、IL-1Ra、G-CSF、以及TNF、IFN-β1a、IFN-β1b、或IL-6的可溶性受體；

(c)調節選自由以下組成的組的一種或多種細胞中一種或多種抗炎細胞因子的表達：巨噬細胞、樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、單核細胞、破骨細胞、T細胞、T輔助細胞、細胞毒性T細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、以及小神經膠質細胞；

(d)調節一種或多種促炎細胞因子的表達，任選地其中所述一種或多種促炎細胞因子選自由以下組成的組：IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20家族成員、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、CRP、IL-33、MCP-1、以及MIP-1-β；

(e)調節選自由以下組成的組的一種或多種細胞中一種或多種促炎細胞因子的表達：巨噬細胞、樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、單核細胞、破骨細胞、T細胞、T輔助細胞、細胞毒性T細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、以及小神經膠質細胞；

(f)調節選自由以下組成的組的一種或多種蛋白質的表達：C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA-DR、以及CCR2；

(g)減少由選自由以下組成的組的一種或多種細胞誘導的T細胞增殖：樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、單核細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化的M1小神經膠質細胞、M2小神經膠質細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化的M1巨噬細胞、以及M2巨噬細胞；

(h)減少選自由以下組成的組的一種或多種細胞的增殖：樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化的M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、單核細胞、破骨細胞、T細胞、T輔助細胞、細胞毒性T細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化的M1小神經膠質細胞、以及M2小神經膠質細胞；

(i)降低選自由以下組成的組的一種或多種細胞的一種或多種功能：樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化的M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、單核細胞、破骨細胞、T細胞、T輔助細胞、細胞毒性T細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化的M1小神經膠質細胞、以及M2小神經膠質細胞；

(j)抑制對以下中的一種或多種的吞噬作用：凋亡神經元、神經組織碎片、功能失調的突觸、非神經組織碎片、細菌、其他異物、致病性蛋白、致病性肽、致病性核酸、或腫瘤細胞；任選地其中所述致病性核酸是反義GGCCCC(G2C4)重復序列擴增RNA，所述致病性蛋白選自由以下組成的組：淀粉樣蛋白β、寡聚淀粉樣蛋白β、淀粉樣蛋白β斑、淀粉樣蛋白前體蛋白或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72(染色體9開放閱讀框72)、c9RAN蛋白、朊病毒蛋白、PrPSc、亨廷頓蛋白、降血鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、共濟失調蛋白1、共濟失調蛋白2、共濟失調蛋白3、共濟失調蛋白7、共濟失調蛋白8、共濟失調蛋白10、路易小體、心房利鈉因子、胰島淀粉樣蛋白多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清淀粉樣蛋白A、medin、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、抑半胱氨酸蛋白酶蛋白、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重復序列相關非ATG(RAN)翻譯產物、二肽重復序列(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重復序列肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重復序列肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重復序列肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重復序列肽、泛素、以及脯氨酸-精氨酸(PR)重復序列肽，并且所述腫瘤細胞來自選自由以下組成的組的癌癥：膀胱癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、或甲狀腺癌；

(k)結合到腫瘤細胞上的CD33配體；

(l)結合到選自由以下組成的組的細胞上的CD33配體：嗜中性粒細胞、樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、單核細胞、小神經膠質細胞、以及巨噬細胞；

(m)抑制由以下中的一種或多種進行的腫瘤細胞殺傷：小神經膠質細胞、巨噬細胞、樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、嗜中性粒細胞、T細胞、T輔助細胞、或細胞毒性T細胞；

(n)抑制以下中的一種或多種的抗腫瘤細胞增殖活性：小神經膠質細胞、巨噬細胞、樹突細胞、骨髓衍生的樹突細胞、嗜中性粒細胞、T細胞、T輔助細胞、或細胞毒性T細胞；

(o)促進以下中的一種或多種的功能性：免疫抑制樹突細胞、免疫抑制巨噬細胞、非致瘤性骨髓來源的抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞、免疫抑制嗜中性粒細胞、以及調節性T細胞；

(p)增強以下中的一種或多種到腫瘤中的浸潤：免疫抑制樹突細胞、免疫抑制巨噬細胞、非致瘤性骨髓來源的抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞、免疫抑制嗜中性粒細胞、非致瘤性CD45⁺CD14⁺骨髓細胞、以及調節性T細胞；

(q)增加腫瘤中、外周血中或其他淋巴樣器官中的促進腫瘤的骨髓/粒細胞性免疫抑制性細胞和/或非致瘤性CD45⁺CD14⁺骨髓細胞的數量；

(r)增強非致瘤性骨髓來源的抑制細胞(MDSC)和/或非致瘤性CD45⁺CD14⁺骨髓細胞的促進腫瘤的活性；

(s)增強非致瘤性骨髓來源的抑制細胞(MDSC)和/或非致瘤性CD45⁺CD14⁺骨髓細胞的存活；

(t)減少具有腫瘤殺傷潛力的腫瘤特異性T淋巴細胞的活化；

(u)減少具有腫瘤殺傷潛力的CD45⁺CD3⁺T淋巴細胞的活化；

(v)減少具有腫瘤殺傷潛力的腫瘤特異性NK細胞的浸潤；

(w)減少具有增強免疫應答的潛力的腫瘤特異性B淋巴細胞的浸潤；

(x)減少具有腫瘤殺傷潛力的腫瘤特異性T淋巴細胞的浸潤；

(y)減少CD45⁺CD3⁺T淋巴細胞的浸潤；

(z)增加腫瘤體積；

(aa)增加腫瘤生長速率；以及

(bb)降低調節抗腫瘤T細胞應答的一種或多種免疫療法或一種或多種化療劑和/或癌癥疫苗的效力，任選地其中所述一種或多種免疫療法是靶向選自由以下組成的組的一種或多種蛋白質的免疫療法：CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受體、以及其任何組合。