[發(fā)明專(zhuān)利]NKX3.2片段和包含其作為活性成分的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211029784.1
• 申請(qǐng)日: 2017-11-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115925865A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金旲洹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: ICM株式會(huì)社
• 主分類(lèi)號(hào): C07K14/47
• 分類(lèi)號(hào): C07K14/47;C12N15/12;A61K38/17;A61P19/02;C12N7/01;C12R1/93
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;崔佳佳

本發(fā)明涉及在關(guān)節(jié)炎的組織病理學(xué)環(huán)境下具有改善的穩(wěn)定性的Nkx3.2片段和含有其作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的Nkx3.2片段具有與全長(zhǎng)Nkx3.2相似水平的激活NF?κB的功能和Siah1對(duì)蛋白水解的抗性。此外，在基于動(dòng)物模型的體內(nèi)功效評(píng)價(jià)中，與Nkx3.2相比，Nkx3.2片段在退行性關(guān)節(jié)炎治療效果方面至少提高10倍。因此，Nkx3.2片段可以有利地用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2017年11月9日，申請(qǐng)?zhí)枮镃N2017800695695、發(fā)明名稱(chēng)為“Nkx3.2片段和包含其作為活性成分的藥物組合物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在關(guān)節(jié)炎的病理組織環(huán)境下具有改善的穩(wěn)定性的Nkx3.2片段，以及包含其作為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)

退行性關(guān)節(jié)炎是最常發(fā)生的關(guān)節(jié)炎之一，它是這樣的疾病，其中退行性變化損害軟骨組織，所述軟骨組織保護(hù)形成關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)、骨骼和韌帶等，從而導(dǎo)致炎癥和疼痛。通常，主要通過(guò)控制炎癥來(lái)進(jìn)行退行性關(guān)節(jié)炎的治療。然而，已經(jīng)證明炎癥的控制不是基本的治療技術(shù)。

因此，為了治療退行性關(guān)節(jié)炎的病因，需要鑒定調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的產(chǎn)生、分化、死亡、鈣化等過(guò)程的靶標(biāo)，以及開(kāi)發(fā)控制靶標(biāo)的方法。

同時(shí)，已經(jīng)顯示過(guò)表達(dá)的Nkx3.2(NK3同源框2)抑制由退行性關(guān)節(jié)炎引起的軟骨組織的喪失，因此該蛋白質(zhì)可用于治療退行性關(guān)節(jié)炎。在這方面，韓國(guó)專(zhuān)利號(hào)為10-1150900的專(zhuān)利描述了用于治療關(guān)節(jié)炎的組合物，關(guān)節(jié)炎診斷試劑盒，或使用Nkx3.2蛋白篩選關(guān)節(jié)炎治療劑的方法。

此外，已經(jīng)顯示Nkx3.2蛋白的降解由印度刺猬因子(Ihh)信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)，其在軟骨細(xì)胞的肥大和鈣化過(guò)程中被激活，這種現(xiàn)象由蛋白水解酶Siah1介導(dǎo)。此外，已經(jīng)顯示印度刺猬因子信號(hào)傳導(dǎo)隨著伴隨軟骨細(xì)胞鈣化的退行性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展而增加，并且控制印度刺猬因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制動(dòng)物模型中退行性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

具體實(shí)施方式

技術(shù)問(wèn)題

本發(fā)明人進(jìn)行了研究以使用能夠在退行性關(guān)節(jié)炎的病理環(huán)境下有效起作用的Nkx3.2變體開(kāi)發(fā)用于退行性關(guān)節(jié)炎的治療劑。因此，本發(fā)明人產(chǎn)生了對(duì)Siah1誘導(dǎo)的蛋白水解具有抗性的Nkx3.2片段。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)上述Nkx3.2片段可以在與全長(zhǎng)Nkx3.2相當(dāng)?shù)乃秸T導(dǎo)NF-κB活化。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與全長(zhǎng)Nkx3.2相比，Nkx3.2片段顯示出顯著改善的針對(duì)退行性關(guān)節(jié)炎的治療功效。

解決方案

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了由下式(I)表示的多肽：

N末端延伸結(jié)構(gòu)域-核心結(jié)構(gòu)域-C末端延伸結(jié)構(gòu)域(I)，

在上式(I)中，

核心結(jié)構(gòu)域是包含SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列的多肽；

N末端延伸結(jié)構(gòu)域是包含SEQ?ID?NO：35的氨基酸序列的多肽，其中從SEQ?ID?NO：35的第1位氨基酸開(kāi)始，1至53個(gè)氨基酸從N末端至C末端方向連續(xù)缺失；和

C末端延伸結(jié)構(gòu)域是包含SEQ?ID?NO：5的氨基酸序列的多肽，其中從SEQ?ID?NO：5的第24位氨基酸開(kāi)始，1至23個(gè)氨基酸從C末端至N末端方向連續(xù)缺失。

本發(fā)明還提供了由下式(II)表示的多肽：

N末端延伸結(jié)構(gòu)域-核心結(jié)構(gòu)域-C-末端延伸結(jié)構(gòu)域(II)，

在上式(II)中，

核心結(jié)構(gòu)域是包含SEQ?ID?NO：37的氨基酸序列的多肽；

N末端延伸結(jié)構(gòu)域是包含SEQ?ID?NO：39的氨基酸序列的多肽，其中從SEQ?ID?NO：39的第1位氨基酸開(kāi)始，1至41個(gè)氨基酸從N末端至C末端方向連續(xù)缺失；和