[發明專利]一種基于VH032的細胞內自組裝蛋白降解劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211008623.4
• 申請日: 2022-08-22
• 公開（公告）號: CN115340591A
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發明（設計）人: 張杰;司茹;潘曉艷;盧聞;單媛媛;王瑾
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K38/05;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

本發明公開一種基于VH032的細胞內自組裝蛋白降解劑及其制備方法和應用，通過使用不同長度的烷基二胺將索拉菲尼和生物正交基團降冰片烯連接，獲得帶有生物正交基團降冰片烯的靶蛋白配體；通過不同類型的連接鏈將四嗪基團修飾在E3泛素連接酶配體上，得到帶有生物正交基團四嗪的E3泛素連接酶配體；使得帶有生物正交基團降冰片烯的靶蛋白配體分子和帶有生物正交基團四嗪的E3泛素連接酶配體先后進入細胞，在細胞內發生生物正交反應，自組裝形成蛋白降解劑。本發明構建的細胞內自組裝蛋白降解劑的制備方法簡單，易于實現，并且收率較高，能夠用于制備治療癌癥的藥物中，尤其用于制備以PDGFR?β為靶點的抗腫瘤藥物中。

技術領域

本發明屬于降解劑制備技術領域，涉及一種基于VH032的細胞內自組裝蛋白降解劑及其制備方法和應用。

背景技術

索拉菲尼(Sorafenib)是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管，具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內皮生長因子受體VEGFR和血小板衍生生長因子受體PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長，但是臨床治療中常發生嚴重不良反應，且長期應用極易產生耐藥性。

蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一種能夠同時結合靶蛋白和E3泛素連接酶的雙功能分子，通過同時結合靶蛋白和E3泛素連接酶，拉近靶蛋白和E3連接酶之間的距離，從而誘導靶蛋白的泛素化，泛素化的靶蛋白能夠被26S蛋白酶體識別并降解，達到徹底清除疾病相關蛋白的目的。與小分子抑制劑相比，PROTAC具有用量少，不易產生耐藥性等優點，所以在新藥研發領域呈現出蓬勃發展的態勢。但蛋白降解靶向嵌合體固有的特性——分子量大導致其理化性質及細胞滲透性差，限制了其進一步發展，因此亟需對其藥代動力學性質進行優化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于VH032的細胞內自組裝蛋白降解劑及其制備方法和應用，該降解劑的制備方法簡單，易于實現，并且收率較高，可在制備抗腫瘤藥物中應用。

為達到上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種基于VH032的細胞內自組裝蛋白降解劑，該降解劑結構式如下：

其中X＝2～10，Y＝2～10，R₁＝CH₃或H，R₂＝-Ph-或-CH₂-。

一種如上所述的細胞內自組裝蛋白降解劑的制備方法，包括以下步驟：

通過烷基二胺將索拉菲尼和降冰片烯連接，獲得帶有降冰片烯的靶蛋白配體；

通過連接鏈將四嗪基團修飾在E3泛素連接酶配體上，得到帶有四嗪的E3泛素連接酶配體；

將帶有降冰片烯的靶蛋白配體分子和帶有四嗪的E3泛素連接酶配體先后進入細胞，在細胞內發生生物正交反應，自組裝形成蛋白降解劑。

進一步的，帶有降冰片烯的靶蛋白配體的結構式如下：

其中，X＝2～10。

進一步的，帶有降冰片烯的靶蛋白配體通過以下過程制得：

將索拉菲尼經水解得到帶有活性反應基團羧基的化合物，然后與烷基二胺經酰胺縮合反應，得到帶有活性反應基團氨基的化合物，最后帶有活性反應基團氨基的與5-降冰片烯-2-羧酸經酰胺縮合反應，得到帶有降冰片烯的靶蛋白配體。

進一步的，帶有四嗪的E3泛素連接酶配體的結構式如下：