[發明專利]一種合成奧司他韋對映異構體的方法

在審

• 申請號: 202210995496.5
• 申請日: 2022-08-18
• 公開（公告）號: CN115417783A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 林祥義;沈小良;夏吉利
• 申請（專利權）人: 蘇州匠化生物科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/52;C07C245/20;C07D203/26
• 代理公司: 成都初陽知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51305
• 代理人: 何石

發明涉及一種合成奧司他韋對映異構體的方法，具體來講步驟如下：以(1R,5S,6R)?5?(戊烷?3?酰氧基)?7?氧雜環[4.1.0]庚?3?烯?3?羧酸乙酯式(Ⅱ)為起始原料，經疊氮開環得到(3S,4R，5S)?4?羥基?5?疊氮基?3?(1?丙氧乙酯)?1?環己烷?1?羧酸乙酯式(Ⅲ)，再經關環反應得到(1S,5S,6S)?5?(戊烷?3?酰氧基)?7?氮雜環[4.1.0]庚?3?烯?3?羧酸乙酯式(Ⅳ)，式(Ⅳ)經二次疊氮開環乙酰化后得到(3S,4S，5R)?4?乙酰胺?5?疊氮基?3?(1?丙氧乙酯)?1?環己烷?1?羧酸乙酯式(Ⅴ)，式(Ⅴ)經還原得到奧司他韋對映異構體式(Ⅰ)。

技術領域

本發明涉及醫藥化工醫藥領域，具體地，發明涉及一種，具體涉及一種抗病毒藥物奧司他韋異構體的合成。

背景技術

磷酸奧司他韋(Oseltamivir phosphate),化學名為:(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1羧酸乙酯磷酸鹽,是一種用于預防或治療流感的抗病毒藥物,由吉利德科學公司研制開發,并于1999年獲FDA批準上市。目前磷酸奧司他韋是公認有效的抗流感病毒藥物,已在全球60多個國家、地區銷售,并在主要國家地區進入流感預防用藥儲備庫。2009年HlN1流感大流行期間,其全球銷售收入超30億美元,2014年、2015年的全球銷售額也近10億美元。磷酸奧司他韋屬于流感﹑禽流感爆發戰略性藥物,不同于普通感冒藥物,隨著各國對流感的逐步關注與重視,以及在疫情蔓延和市場需求的推動下﹐磷酸奧司他韋的市場前景十分廣闊，因為其有4個手性中心，存在7個異構體，因此合成其對映異構體作為研究產品質量有著極其重要的價值。奧司他韋結構式如下：

發明內容

本發明提供一種合成奧司他韋對映異構體的方法，本發明的具體合成路線概括如下：

為了實現該目的，本發明提供以下技術方案，一種合成奧司他韋對映異構體的方法，具體包括以下步驟：

1)(3S,4R，5S)-4-羥基-5-疊氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)的制備

(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧雜環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)加到合適的溶劑中，加入合適當量疊氮鈉與銨鹽，在合適的溫度下反應完全后，經適當的后處理，得到(3S,4R，5S)-4-羥基-5-疊氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)；其中：

起始原料為(1R,5S,6R)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氧雜環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅱ)；合適的溶劑為甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP與水的混合液，優選為甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，DMF，THF與水的；銨鹽為氯化銨，硫酸銨，優選為氯化銨，硫酸銨；疊氮鈉與銨根離子的摩爾比為1：1，優選為1：1；式(Ⅱ)與疊氮鈉的摩爾比1：1～1：1.3，優選為1：1～1：1.2；反應溫度為20～100℃，優選為30～80℃；

2)(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮雜環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)的制備

(3S,4R，5S)-4-羥基-5-疊氮基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1-羧酸乙酯式(Ⅲ)溶到合適溶劑中，加入合適當量的膦試劑，在合適的溫度下攪拌反應完全后，經適當的后處理得到(1S,5S,6S)-5-(戊烷-3-酰氧基)-7-氮雜環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯式(Ⅳ)；其中：