[發明專利]用于治療眼表疾病的制劑

在審

• 申請號: 202210992714.X
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN115607531A
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 王明武;欣笛·A·王
• 申請（專利權）人: 王明武;欣笛·A·王
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/42;A61P27/02;A61P27/04;A61P27/10
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發明涉及用于治療眼表疾病的制劑。具體地，本發明公開了用于治療眼表疾病如干眼病的制劑。所述制劑包括分散在載體中的氨溴索或其化學衍生物(例如氨溴索鹽酸鹽)，并且可以任選地包括生物相容性聚合物以提供延長釋放性質。

本申請是國際申請日2017年11月10日、國際申請號 PCT/US2017/061108于2019年5月13日進入中國國家階段、申請號 201780070126.8、發明名稱“用于治療眼表疾病的制劑”的申請的分案申請。

眼睛的眼表是一個復雜的生物區域，該區域維持角膜清晰度，調節淚膜，并保護眼睛免受侵擾。眼表疾病和病癥不利地影響眼睛的表面，包括角膜和淚膜。眼表疾病包括干眼病(DED)、慢性DED(也稱為“慢性干眼綜合征”)、“干眼綜合征”或“干性角膜結膜炎”。 DED的癥狀包括視力不清、刺激、瘙癢、干燥、灼熱、光敏感以及由于眼表損傷導致的可能的視力喪失。在美國，估計有320萬50歲以上的女性和168萬50歲以上的男性受到DED的影響。DED對美國醫療保健系統的年度總負擔估計為約38.4億美元，而美國人口的DED總估計費用估計為約554億美元。DED的患病率隨年齡呈線性增加，并且在亞洲人群中似乎更高。

目前，干眼被認為是眼表的多因素疾病，其特征在于淚膜的穩態喪失并伴有眼部癥狀，其中淚膜不穩定性和高滲透壓性、眼表炎癥和損傷以及神經感覺異常是病因。本文公開了用于治療眼表疾病如DED 和相關疾患的制劑和使用方法。所公開的制劑包括分散在載體中的氨溴索(Ambroxol)和/或其一種或多種衍生物。載體可以是基于水的(例如無菌鹽水溶液)，并且可以包括各種添加劑，如潤滑劑、防腐劑、離子物質、pH調節劑或其它所需添加劑。在一些實施方式中，所公開的制劑包括溶解在載體中的至少一種生物相容性聚合物以提供氨溴索或化學衍生物的延長釋放。或者，浸漬有氨溴索或其化學衍生物的生物相容性聚合物作為媒介物提供了藥物的延長釋放。所公開的制劑被設計成用于局部施加于眼睛，并且可以采取溶液、凝膠、滴劑、軟膏、懸浮液、微乳液、納米顆粒分散體、脂質體、洗劑和/或糊劑等的形式。可以用任何合適的方式，例如手動地(例如用滴眼劑)或用在預定時間段內可控制地釋放制劑的裝置，將本文描述的制劑施加于眼睛。

目前治療DED的臨床方法包括局部施加潤滑劑以保護粘膜，減緩淚液排出的程序(例如淚點阻塞，其中將淚點塞插入眼睛的淚液排出管以延長淚液停留時間)，改善眼瞼中的瞼板腺功能以延緩淚液蒸發的療法，眼罩(例如以眼睛用濕氣室的形式)以及施用抗炎劑。在美國以外，對DED的治療還可以包括刺激眼睛中的水分泌和/或粘液分泌。然而，目前的臨床方法對于大部分DED患者來說通常仍然不能提供足夠的癥狀緩解。另外，持續的治療操作(例如頻繁和經常性使用滴眼劑)可能是令人生厭的、苛求的(相對于常規的繁忙日程)并且昂貴的。

本文描述了用于局部施加于眼睛以治療DED和相關癥狀的各種制劑。所公開的制劑和相關方法不同于先前的治療方法。具體地，本文公開的制劑包括能夠刺激結膜(覆蓋眼球和眼瞼表面的粘膜)的化合物，研究指示其可以有助于維持眼表上的淚膜穩態，例如在調節淚膜的數量和質量方面。

所公開的制劑可以改善并且在一些情況下治愈眼表疾病，如DED。可以將所公開的制劑制成任何合適的形式，包括但不限于溶液、凝膠、滴劑、乳膏、軟膏、懸浮液、分散體、納米顆粒分散體、乳液、微乳液、脂質體、糊劑或其它所需形式。所公開的制劑包含氨溴索和/或其衍生物。本文所提及的氨溴索具有以下化學式：

氨溴索

氨溴索是一種可商購的合成的粘液溶解藥物，其有時用于刺激肺中的表面活性劑合成以治療與粘性或過量粘液相關的呼吸疾病。氨溴索是止咳糖漿中的活性成分，并且也可作為片劑、錠劑、干粉袋、吸入溶液、滴劑、安瓿和泡騰片劑獲得。在提交本申請和其優先權文件之前，還沒有任何跡象表明氨溴索或其任何化學衍生物可用于治療眼部疾患，如眼表疾病或DED。