[發(fā)明專(zhuān)利]青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合用藥在制備抑制登革病毒復(fù)制中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210955364.X
• 申請(qǐng)日: 2022-08-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115778972A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭學(xué)禮;范培楊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/7056
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/7056;A61P31/14;A61K31/357
• 代理公司: 山西木木三專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 14128
• 代理人: 顏思文

本發(fā)明提供了一種青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合用藥在制備抑制登革病毒復(fù)制中的應(yīng)用，青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合抑制登革Ⅱ型病毒的RNA復(fù)制，或者聯(lián)合抑制登革Ⅱ型病毒的包膜E蛋白的表達(dá)；治療登革熱的藥物的有效成分為青蒿琥酯和利巴韋林，還包括藥學(xué)上可接受的載體；經(jīng)空斑實(shí)驗(yàn)和免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)分析，復(fù)合配伍用藥效果，青蒿琥酯與利巴韋林復(fù)合配伍抑制登革病毒復(fù)制效果與單獨(dú)青蒿琥酯抑制病毒滴定相比，優(yōu)于青蒿琥酯單獨(dú)用藥，為探索青蒿琥酯和利巴韋林抑制DENV?II的機(jī)制，提供了進(jìn)一步研究的靶點(diǎn)。為進(jìn)一步臨床應(yīng)用青蒿琥酯和利巴韋林治療登革熱及防治，提供科學(xué)依據(jù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合用藥在制備抑制登革病毒復(fù)制中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

登革熱是登革病毒感染引起的一種急性蟲(chóng)媒傳染病，主要通過(guò)埃及伊蚊或白紋伊蚊叮咬傳播。登革熱潛伏期一般為4-8天，多數(shù)感染者表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨床癥狀，雖也有部分患者表現(xiàn)虛弱，但疾病多為自限性過(guò)程，可自然恢復(fù)。少數(shù)病人發(fā)展為嚴(yán)重疾病，在發(fā)病數(shù)天后病情惡化，體溫驟然下降，口唇青紫、脈速、血壓下降等循環(huán)衰竭體征。此時(shí)毛細(xì)血管滲透性增加，滲出增多，致紅細(xì)胞壓積增加、低血容量休克、器官損傷、代謝性酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重出血^[1]。積極治療可有效減少死亡率至1%以下。嚴(yán)重病例可伴有肝炎、神經(jīng)系統(tǒng)病變、心肌炎或嚴(yán)重出血等并發(fā)癥，導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，死亡率可高達(dá)20%。患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者可進(jìn)展為登革出血熱及登革休克綜合征。登革病毒至少有4個(gè)血清型。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，全世界約有25億人受到登革病毒感染的威脅，每年約有1 億人感染登革病毒，約25萬(wàn)人進(jìn)展為登革出血熱，約2.5萬(wàn)人死于登革出血熱。因此，登革熱已成為非常嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。登革疫苗在控制登革熱的流行方面起著關(guān)鍵作用。經(jīng)過(guò)科學(xué)家?guī)资甑难芯浚粋€(gè)登革熱嵌合疫苗已獲批應(yīng)用于臨床。臨床Ⅲ期試驗(yàn)顯示，這個(gè)疫苗對(duì)所有登革熱的有效防治率為60%。但是，接種該疫苗可能引起未曾暴露過(guò)登革病毒的接種者，增加產(chǎn)生患嚴(yán)重登革熱的風(fēng)險(xiǎn)。因此，WHO推薦的接種條件為登革熱流行區(qū)人群的登革血清陽(yáng)性率達(dá)到70%，才可使用這種疫苗^[2,3] 。該疫苗對(duì)全球登革熱的有效控制仍然是有限的。目前尚無(wú)很好治療登革熱藥物。

青蒿素（ART）是一種從青蒿中分離得到的倍半萜內(nèi)酯，廣泛用于瘧疾的治療，具有優(yōu)良的抗瘧活性和重要的臨床應(yīng)用意義。青蒿素衍生物青蒿琥酯為第一代上市藥物。迄今為止，全球研究人員不僅發(fā)現(xiàn)了抗瘧活性更好的DHA衍生物，而且發(fā)現(xiàn)某些衍生物具有抗腫瘤、抗利什曼蟲(chóng)病、抗吸血蟲(chóng)病、抗人的巨細(xì)胞病毒、抗菌、抗炎、降脂等生物活性。在細(xì)胞水平上，青蒿琥酯能通過(guò)抑制亞基因組復(fù)制子的復(fù)制從而抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制。青蒿琥酯內(nèi)具有特殊的過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)，其斷裂后可產(chǎn)生大量的氧自由基，氧自由基通過(guò)對(duì)多種信號(hào)通路的影響來(lái)抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制。此外有臨床研究表明，青蒿琥酯能縮短新冠肺炎患者的治療時(shí)間，改善預(yù)后和清除病原體，并且不良反應(yīng)較少。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊永紅，宋璋瑤，鄭學(xué)禮.登革熱的研究進(jìn)展，中國(guó)病原學(xué)雜志，2017,12（8）:803-807.

[2]Robinson ML, Durbin AP. Dengue vaccines: implications for denguecontrol[J]. Curr Opin Infect Dis, 2017, 30(5): 449-454.

[3]楊永紅, 宋璋瑤, 鄭學(xué)禮. 登革疫苗研發(fā)新進(jìn)展[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志, 2018,18(1): 107-110.

[4]杜建偉, 潘先海. 中國(guó)登革熱流行概況與流行特征[J]. 中華流行病學(xué)雜志,2010, 31(12): 1429-1433.

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，目的是提供一種青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合用藥在制備抑制登革病毒復(fù)制中的應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的解決方案是：

一種青蒿琥酯和利巴韋林聯(lián)合用藥在制備抑制登革病毒復(fù)制中的應(yīng)用。