[發明專利]一種苝酰亞胺衍生物及應用

有效

• 申請號: 202210945836.3
• 申請日: 2022-08-08
• 公開（公告）號: CN115181065B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 黃永偉;王穎哲;婁雪;劉雨停;劉于
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;C09K11/06;A61K31/473;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

本發明公開了一種苝酰亞胺衍生物及應用，屬于生物醫藥技術領域，該衍生物可實現光動、化療為基礎的免疫原性細胞死亡（ICD），為抗癌提供了一種強有力的策略。該化合物通過產生活性物質（¹O₂、O₂?^?、H₂O₂、^?OH）破壞線粒體結構，引起線粒體氧化應激，進而誘發肺癌細胞凋亡，同時激活ICD效應，實現腫瘤化學?免疫或光動?化學?免疫治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種苝酰亞胺衍生物及應用。

背景技術

惡性腫瘤是21世紀發病率和死亡率最高的重大疾病，因此對于研究高效的腫瘤治療測量迫在眉睫。隨著傳統的治療手段越來越突顯出其不足，高效的癌癥免疫治療手段已經在近十年里被廣泛應用于肺癌治療。與傳統治療相比(如手術治療和化療)，免疫療法是一種利用宿主自身免疫系統對抗癌癥的有效治療策略。由于其能夠有效地抑制腫瘤的轉移和復發，因此免疫治療在臨床應用中具有很大的應用前景。

盡管免疫治療取得了巨大的成就，但在臨床實踐中仍面臨著一些挑戰，如藥物脫靶效應引起的毒性、藥物血漿半衰期較短以及免疫抑制的腫瘤微環境(TME)等。此外，免疫治療在10-30％的患者中對腫瘤的治療效果較好，但在腫瘤無免疫原性的患者中治療效果卻較差。相比之下，傳統治療方法(如化療)可以有效地抑制腫瘤，但卻面臨著耐藥性、對正常組織的損害以及腫瘤的復發和轉移等問題。讓人感到驚喜的是，一些臨床前研究表明，免疫治療與傳統治療相結合的模式可以很好地解決上述問題，即在增強抗腫瘤免疫應答的同時提高傳統治療的療效。因此，與免疫治療相關的聯合治療策略不僅能夠提高各自療法的優點，同時也可能彌補各自治療方式單獨使用的缺點，這為攻克腫瘤轉移和復發提供了一種新穎的治療策略。

盡管聯合治療策略已經取得了很大的進展，但免疫抑制TME引起的低免疫應答仍然是免疫治療中一個迫切需要解決的挑戰。因此，重塑TME以此激活固有免疫和適應性免疫是提高腫瘤治療效果的關鍵因素。免疫原性細胞死亡(ICD)是一種新興的抗癌策略，它可以通過釋放損傷相關分子模式(DAMPs)，包括鈣網蛋白(CRT)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和三磷酸腺苷(ATP)來激活固有免疫和適應性免疫用以抑制癌癥。最近有報道表明，過量的活性氧(ROS)可引起細胞劇烈的氧化應激，引發實體腫瘤的ICD效應，從而為機體的免疫系統提供大量的抗原刺激。一些化療藥物(如阿霉素)、放療和光敏劑(如二氫卟吩和卟啉)已被證明可以通過釋放ROS誘導ICD效應。然而，由于腫瘤內較高的氧化還原水平使還原性物質的積累較高，最終導致腫瘤細胞中ROS生成有限，故目前報道的ICD誘導劑難以產生足夠的DAMPs從而實現高效的癌癥免疫治療。因此，缺氧實體瘤中誘導足夠的ROS是ICD效應引發有效免疫系統激活的重要影響因素，同時也是構建高效ICD誘發劑的嚴峻挑戰。

苝酰亞胺(PDI)由于作為一種優良的光電材料和生物醫用材料而得到了廣泛的研究。更有趣的是，PDI是一個豐富的缺電子體系，可利用乏氧腫瘤細胞中高濃度還原性基質將其還原為自由基陰離子，該負離子可于氧氣分子發生電子交換，從而促進超氧自由基(O₂^·-)的形成，隨后在PDI負離子參與下，生存細胞毒性更強的H₂O₂和^·OH，較好解決腫瘤細胞中ROS含量不足的問題。進一步通過修飾苝母核，引入供電子基團，施加光照，還可以產生單線態氧(¹O₂)。因此，苝酰亞胺衍生物有望成為新的ROS放大器，增強ICD效應，實現腫瘤光動-化學-免疫治療。

發明內容

一種苝酰亞胺衍生物，苝酰亞胺衍生物為結構通式表示如下的化合物：

上述苝酰亞胺衍生物的可溶性鹽，結構通式表示如下：