[發明專利]miR-1910-5p拮抗劑在治療病理性新生血管中的應用

在審

• 申請號: 202210927716.0
• 申請日: 2022-08-03
• 公開（公告）號: CN115948392A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 余克明;莊菁;王瀟;陳熹;邱謹
• 申請（專利權）人: 中山大學中山眼科中心
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12Q1/6886;C12Q1/6883;A61K31/7105;A61K31/7125;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明提供一種新生血管性疾病的標志物miR?1910?5p及其在新生血管性疾病診療中的應用，通過檢測miR?1910?5p表達水平有助于新生血管性疾病早期的預測，大大提高診治的時效性，通過檢測其表達水平對新生血管性疾病的診斷及預后提供參考。本發明提供了一種治療新生血管性疾病的藥物miR?1910?5p拮抗劑及其應用，該miR?1910?5p拮抗劑通過抑制miR?1910?5p表達進而減弱其對抑制血管生長相關基因的沉默作用，以減緩早期新生血管的發生和發展，從而達到抑制新生血管性疾病發展的目的，相比其它藥物，規避了其它藥物的不良反應，能夠有效、安全地抑制病理性新生血管的發生與發展。

技術領域

本發明涉及微小RNA-1910-5p(miR-1910-5p)在新生血管性疾病診療中的應用。

背景技術

病理性新生血管是惡性腫瘤和各種缺血性、炎癥性疾病的標志。血管是人體的運輸系統，血液將氧氣和營養物質傳遞到細胞，并帶走廢物排出體外。在如胚胎發育、組織形態形成等生理過程中，為了使組織、器官繼續增長，必須依賴更多新的血管形成。組織和器官中新的血管形成主要通過兩種方式：一是血管生成，是指由已存在的血管以出芽的方式形成新的血管；二是新生血管，是血管從頭形成或從已有血管中形成新血管的過程。該兩種方式對于生理情況下血管網絡的形成必不可少，且均需要調節促血管生成分子和抗血管生成分子之間的關系并使二者維持相對平衡的狀態。但在一些疾病中上述平衡被打破，并觸發異常新血管形成，導致病理性新生血管生成。目前，病理性新生血管形成的機制眾說不一，血管調控機制非常復雜，其涉及多種細胞進程和信號通路，并受多種促進和抑制血管生成因子的調節。因而，通過調節這些因子及通路可能有望為病理性新生血管的治療提供新的靶點。

病理性新生血管涉及多種疾病，尤其多見于惡性腫瘤。

病理性新生血管在惡性腫瘤中的作用：為了維持惡性腫瘤細胞高增殖狀態，腫瘤組織需要快速形成新的血管網絡，為其生長運輸氧氣和所需營養。腫瘤細胞可分泌高水平的促血管生成因子，這些因子有助于形成以不成熟和高滲透性為特征的病理性血管網絡，導致腫瘤組織灌注不連貫甚至灌注功能缺陷，形成缺氧的腫瘤微環境。正因如此，腫瘤組織更具侵襲性，亦可阻礙免疫細胞的腫瘤殺傷作用。

①視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)：眼部腫瘤中以RB為代表。RB是兒童最常見的原發性眼眶內惡性腫瘤，約占所有兒童癌癥的3％。RB分為遺傳型和非遺傳型兩種類型，其中遺傳型大約占40％，多因一個RB1等位基因的突變所致。患兒臨床表現多以白瞳癥和斜視為主，發病無種族、地域和性別差異。在大多數情況下，化學治療是該病的主要治療方法，可與局部治療結合使用。對于化學治療失敗或者疾病晚期的患兒，通常需行眼球摘除術。已有研究表明，血管新生對RB的進展至關重要，通過對血管生成的定量分析有助于識別臨床中發生RB腫瘤擴散率高的患者。此外，一些研究針對不同靶點抑制RB腫瘤中血管生成，可明顯抑制腫瘤生長、轉移和擴散。

②卵巢腫瘤：卵巢腫瘤是女性生殖道常見腫瘤之一，其死亡率最高，預后最差。惡性卵巢腫瘤的發病因素及病情進展機制復雜多樣。大量研究表明，卵巢腫瘤的進行性生長代謝需要持續的血管新生得以維持。同時，新生血管增多反映了卵巢腫瘤的生長與浸潤，具有更高的轉移和惡化進展趨勢。抗血管生成療法已成為當前治療晚期卵巢癌病例的重要治療手段，如貝伐單抗和尼達尼布等藥物。

③結直腸癌：結直腸癌是臨床上最常見的胃腸道惡性腫瘤,其發病率和病死率呈逐年增高趨勢。約有20％的結直腸癌患者在初診時已出現轉移，大約30％至50％的原發性結腸癌患者會復發并死于轉移性癌。發生轉移性結直腸癌患者的5年生存率約為10％。血管新生在結直腸癌的腫瘤生長和轉移中發揮重要作用。目前有4種FDA批準用于轉移性結直腸癌的抗血管生成藥物，其中貝伐單抗是唯一被美國FDA批準用于一線治療轉移性結直腸癌的抗血管生成藥物，其它抗血管生成劑包括雷莫蘆單抗、阿柏西普和瑞戈非尼。