[發明專利]一種藥用高分子輔料聚乙丙交酯的生產工藝

在審

• 申請號: 202210926790.0
• 申請日: 2022-08-03
• 公開（公告）號: CN115386070A
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 袁文博;牛自芬;劉團偉;王文靜;王棟;趙春華;葛敬淇
• 申請（專利權）人: 山東谷雨春生物科技有限公司
• 主分類號: C08G63/08
• 分類號: C08G63/08;C08G63/78;C08G63/85;C08G63/90
• 代理公司: 濟南克雷姆專利代理事務所(普通合伙) 37279
• 代理人: 楊婷

本發明屬于高分子合成技術領域，具體涉及一種藥用高分子輔料聚乙丙交酯的生產工藝。本發明以丙交酯單體和乙交酯單體為原料，在催化劑和引發劑作用下，0.2?0.5MPa反應，梯度升溫，所得粗品經過重結晶得聚乙丙交酯。采用本發明有效降低了產品中錫含量，可以放大至公斤級生產，更穩定精確的控制分子量范圍，得到質量更均勻的產品，解決分子量分布過寬的問題。

技術領域

本發明屬于高分子合成技術領域，具體涉及一種藥用高分子輔料聚乙丙交酯的生產工藝。

背景技術

聚乙丙交酯(PLGA)是一類重要的生物醫用高分子材料，兼有聚乳酸(PLA)和聚乙交酯(PGA)兩種聚酯材料的優勢，具有良好的生物相容性和可降解性，降解產物乳酸和羥基乙酸可參與人體的新陳代謝，最終形成二氧化碳和水排出體外，被廣泛應用于制藥、醫用材料和工業領域。

聚乙丙交酯(PLGA)是無規共聚，無定型聚合物，其玻璃化溫度在40-60℃之間，不同的單體比例可以制備出不同類型的PLGA，例如：PLGA 75：25表示該聚合物由75％乳酸和25％羥基乙酸組成。目前，制備出高分子量，且能夠滿足醫用領域產品強度要求的聚乙丙交酯，需要采用開環聚合法制得；即先制備丙交酯(LA)和乙交酯(GA)兩種單體，再由LA 和GA在高溫負壓條件下，在金屬化合物配位催化體系中開環聚合得PLGA共聚物。雖然該方法具有單體轉化率高的特點，但是仍然存在以下缺點：

(1)在高溫條件下，兩種單體在不同的體系中競聚率差異極大，乙交酯的競聚率是丙交酯的十幾倍，局部過熱或催化劑濃度過高，容易造成GA鏈優先形成，分子片段不易控制，且輔料級PLGA對產品的質量有更高的要求，除了分子量這一硬性指標外，水分和單體殘留對PLGA的降解也有很大影響；

(2)聚合一般通過有機錫試劑進行催化，由于重金屬催化劑無揮發性，所以將導致重金屬在產品中含量上升，過高的重金屬殘留也成為聚乙丙交酯向藥用使用的限制條件；

(3)負壓和高溫(一般為120-200℃)同時存在的條件下，封端劑、丙交酯、乙交酯沸點會降低，甚至有可能發生爆沸，而反應釜一般為夾套設計，物料會隨著負壓氣流上升至反應釜頂和釜壁，甚至被吸入真空管道，這樣會導致物料比例發生變化，生產出的聚合物單體比例和分子量不會穩定。

因此，輔料級PLGA目前沒有穩定的產業化方法。

發明內容

針對上述問題，本發明提出了一種藥用高分子輔料聚乙丙交酯的生產工藝，采用本發明有效降低了產品中錫含量，可以更穩定精確的控制分子量范圍，得到質量更均勻的產品，解決分子量分布過寬的問題。

本發明所述的一種藥用高分子輔料聚乙丙交酯的生產工藝，以丙交酯單體和乙交酯單體為原料，在催化劑和引發劑作用下，0.2-0.5MPa反應，梯度升溫，所得粗品經過重結晶得聚乙丙交酯。

其具體步驟為：

(1)向反應釜中加入丙交酯單體、乙交酯單體、引發劑和催化劑，攪拌混勻，氮氣置換，常壓攪拌升溫，1-1.5h內升溫至100-110℃，保溫0.5-1h，然后1-1.5h內繼續升溫至170-180℃，保持壓強為0.2-0.5MPa，反應8-10h，降溫至150-160℃，熔融態出料至造粒機擠出造粒，得到粗品聚乙丙交酯顆粒；

(2)將粗品聚乙丙交酯顆粒使用二氯甲烷溶解，乙醇沉淀三次，真空干燥后造粒得到成品聚乙丙交酯。

本發明中，首先1-1.5h內升溫至100-110℃，并且保溫0.5-1h。本領域公知，丙交酯熔點 93～95℃，乙交酯熔點84℃，發明人經過多次實驗發現，兩種單體在100～110℃原料已經開始融化，此時已經開始反應，聚合物鏈已經開始形成；如果此時的反應溫度過高很容易造成低分子量產物增加，影響分子量分布，并且反應產物變黃變黑。后期1-1.5h內升溫至170-180℃，保持壓強為0.2-0.5MPa，反應8-10h，溫度過高，有沖溫碳化的風險。