[發明專利]奈瑪特韋有關物質及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210920384.3
• 申請日: 2022-08-01
• 公開（公告）號: CN115417912A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 程斌斌;劉志平;肖文松;宋學攀;董海莉;張珊
• 申請（專利權）人: 斯坦德藥典標準物質研發（湖北）有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/107;C12Q1/02;C12R1/42
• 代理公司: 武漢藍寶石專利代理事務所(特殊普通合伙) 42242
• 代理人: 李明

本發明公開了式(I)所示的奈瑪特韋有關物質及其制備方法，通過在酸性溶劑中氧化奈瑪特韋制得式(I)所示物質。本發明提供的制備方法具有路線簡潔、工藝簡單可靠、綜合成本低、產率較高和純度高的優點，制備的奈瑪特韋有關物質可以作為奈瑪特韋雜質定性及定量分析標準品，用于奈瑪特韋原料藥及其相關制劑的質量研究。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種奈瑪特韋有關物質及其制備方法和應用。

背景技術

美國輝瑞公司(Pfize)開發的帕羅韋德(Paxlovid)是治療新冠病毒的特效藥，帕羅韋德由奈瑪特韋(Nirmatrelvir)和利托那韋片(Ritonavir)兩部分組成，前者抑制一種SARS-CoV-2蛋白以阻止病毒復制，后者減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在體內保持較高濃度的時間。奈瑪特韋分子式為C₂₃H₃₂F₃N₅O₄，結構式如下所示：

研究表明雜質是藥品的一項關鍵質量屬性，在整個化學藥研發流程中屬于重點研究對象。其中降解雜質的存在尤其是疑似基因毒性雜質會極大地影響用藥安全，“基因毒性雜質”(例如N-亞硝基取代物)在很低的濃度下即可誘導基因突變并導致染色體的斷裂和重排，因此具有潛在的致癌性，近年來廣受關注。其中N-亞硝基取代物，例如N-二甲基亞硝胺(分子式C₂H₆N₂O，結構簡式(CH₃)₂NNO，分子量74.08，縮寫為NDMA)，該物質屬于N-亞硝胺類化合物中毒性最強的一種化學物質，國際癌癥研究機構(IARC)將其列為2A級致癌物。考慮到藥品中相關雜質對人體的危害，歐盟、美國藥品監管機構相繼發布了遺傳毒性和致癌性雜質的指導原則。在此基礎上，ICH(人用藥物注冊技術要求國際協調會)也針對基因毒性雜質制訂了M7指導原則。2020年5月8日,我國國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則(試行)》，要求藥企應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。目前，尚無文獻專利報道關于奈瑪特韋相關亞硝胺物質的研究，同時市面上也缺乏奈瑪特韋相關亞硝胺物質的制備方法。因此，通過定向制備目標雜質，建立相應分析方法，對原料藥及其相關制劑的疑似基因毒性雜質進行有效控制具有重要的意義。

在按既定工藝進行生產和正常貯藏過程中，不可避免地可能含有或產生需要控制的雜質。目前，通過查詢文獻以及專利數據庫可知，對奈瑪特韋降解雜質研究很少見報道?？紤]到奈瑪特韋在新冠病毒治療中的巨大用途，對奈瑪特韋降解雜質的研究在目前顯得尤為重要。申請人發現在奈瑪特韋降解過程中存在一個全新的化合物，含量大于0.1％，超出了奈瑪特韋的雜質限量要求。確認該化合物的化學結構及制備方法，對建立檢測方法，提高和完善奈瑪特韋的質量標準以及臨床用藥安全監測均有著至關重要的作用。

發明內容

針對現有技術中的不足，本發明提供一種奈瑪特韋有關物質及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供一種奈瑪特韋有關物質，其結構如式(I)所示：

本發明還提供一種上述奈瑪特韋有關物質的制備方法，包括如下步驟：

將奈瑪特韋溶解在酸性溶劑中，加入亞硝酸鹽，發生氧化反應，直至奈瑪特韋消失；而后過濾、減壓除溶劑，得粗品；純化，得所述奈瑪特韋有關物質。

優選的，所述酸性溶劑為冰醋酸或濃鹽酸。

優選的，所述奈瑪特韋與酸性溶劑的比例為每100mg奈瑪特韋加入10mL酸性溶劑。

優選的，所述亞硝酸鹽為亞硝酸鈉。

優選的，所述亞硝酸鹽與奈瑪特韋的摩爾比為1:1。