[發明專利]原發性肝癌相關抗原的胸腺依賴性淋巴細胞抗原表位肽及其應用

在審

• 申請號: 202210907701.8
• 申請日: 2019-12-13
• 公開（公告）號: CN115960205A
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 沈傳來;金蕭蕭
• 申請（專利權）人: 南京大戶生物科技有限公司;東南大學
• 主分類號: C07K14/74
• 分類號: C07K14/74;A61K39/00;A61P35/00;G01N33/574;G01N33/569
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 景鵬飛

本發明屬于醫學免疫學和腫瘤學領域，公開了一種原發性肝癌相關抗原的胸腺依賴性淋巴細胞抗原表位肽及其應用，抗原表位肽分別是由HLA?A0201、HLA?A1101、HLA?A2402、HLA?A3101、HLA?A0206、HLA?A0207、HLA?A3303、HLA?A3001、HLA?A0203、HLA?A1102、HLA?A0301、HLA?A0101、HLA?A2601分子限制性的抗原肽，共110種，可以特異性地與細胞毒性胸腺依賴性淋巴細胞結合，刺激后者活化、增殖和分化，從而發揮抗腫瘤的免疫效應作用；這些抗原肽可以用來制備肝癌的治療性和預防性疫苗，也可以用來制備檢測肝癌相關抗原特異性細胞毒型胸腺依賴性淋巴細胞的檢測試劑，在肝癌的預防、治療和診斷中有著潛在的應用價值。

本案是針對發明專利名稱為“原發性肝癌相關抗原的胸腺依賴性淋巴細胞抗原表位肽及其應用”、申請號為“201911286067.5”、申請日為“2019-12-13”的分案。

技術領域

本發明屬于醫學免疫學和腫瘤學領域，特別涉及三種原發性肝癌相關抗原的胸腺依賴性淋巴細胞抗原表位肽及其應用。

背景技術

原發性肝癌是我國第4位常見惡性腫瘤和第3位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發性肝癌的病理類型，主要是肝細胞癌(hepatocellular?carcinoma,HCC)，占到85％～90％；還有少數為肝內膽管癌(intrahepatic?cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型等，三者在發病機制、生物學行為、分子特征、臨床表現、病理組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大。

在我國，HCC的高危人群主要有乙型肝炎病毒(hepatitis?B?virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(hepatitis?C?virus,HCV)感染、長期酗酒(酒精性肝病)、非酒精脂肪性肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物、多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群，同時，年齡40歲以上的男性風險較大。近年的研究提示糖尿病、肥胖和吸煙等也是HCC的危險因素，值得關注。

AFP、GPC3、GP73是常見的幾種在肝癌中存在過表達的腫瘤相關抗原，在肝癌的診斷、治療、病程監測等發面被廣泛研究。血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)陽性，是指AFP≥400μg，且排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌。AFP低度升高者，應進行動態觀察，并與肝功能變化對比分析。約30％的肝癌患者AFP水平正常，應檢測甲胎蛋白異質體。GPC3是硫酸類肝素糖蛋白之一，高表達于原發性肝癌組織中，而其他正常組織中基本不表達或呈低表達。GPC3能夠促進腫瘤細胞增殖、分化，通過結合細胞外基質、蛋白酶以及生長因子等，對肝癌腫瘤的形成、生長和轉移發揮了促進作用。GP73是一種高爾基體II型跨膜蛋白，生理情況下在肝細胞中表達稀少。檢測原發性肝癌患者血清GP73水平發現其呈顯著高表達，且GP73的表達與患者肝功能和病情呈負相關，是肝細胞破壞嚴重程度的有效指標之一。本專利選用此三種肝癌相關腫瘤抗原進行研究。

細胞毒性T細胞(Cytotoxic?T?lymphocyte,CTL)是介導適應性免疫應答的核心細胞，在抗感染、抗腫瘤以及超敏反應和自身免疫病的發生中起著至關重要的作用，其細胞膜上的T細胞受體(T?cell?receptor,TCR)能夠特異性識別并結合抗原遞呈細胞表面MHC?I類分子與抗原肽的復合物，即MHC/抗原肽復合體分子。CTL表位是指與MHC?I類分子結合的抗原肽，是抗原分子中能被TCR特異性識別的線性片段或空間構象性結構，是引起免疫應答反應的基本抗原單位，在CTL活化過程中扮演著關鍵角色。