[發明專利]帕唑帕尼口服藥物組合物、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 202210901705.5
• 申請日: 2022-07-28
• 公開（公告）號: CN115671110A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 郭楨;王璇;盧鵬程;付俊;王婷婷;應述歡
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K9/08;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/44;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 呂少楠;張炳楠

本發明提供了帕唑帕尼口服藥物組合物、其制備方法及應用。本發明提供了一種帕唑帕尼口服藥物組合物，其包括：活性藥物、聚合物載體，有機溶劑和/或水；所述的活性藥物為如式I所示的5?[[4?[(2,3?二甲基?2H?吲唑?6?基)甲氨基]嘧啶?2?基]氨基]?2?甲基苯磺酰胺及其鹽。本發明中帕唑帕尼以溶液形式分散，可顯著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，顯著提高藥物的生物利用度，同時可提高患者順應性、解決老年患者吞咽困難等難題。

本申請要求享有2021年7月30日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110871277.1，發明名稱為“帕唑帕尼口服藥物組合物、其制備方法及應用”的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文通過引用的方式結合于本申請中。

技術領域

本發明涉及一種帕唑帕尼口服藥物組合物、其制備方法及應用。

背景技術

腎細胞癌簡稱腎癌，是泌尿系統最常見的腫瘤之一，發病率占成人惡性腫瘤的2％。在中國，腎細胞癌的發病率位居泌尿系腫瘤的第2位，僅次于膀胱癌。隨著診斷技術的不斷進步，腎癌患者得到了較早期的治療，腎癌總體的5年生存率達到74％，但晚期轉移者僅為12％。

VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管內皮細胞生長因子)是腫瘤血管生成過程中的一種血管生成因子，是內皮細胞分化的激素調節劑，實體瘤的發展與VEGF的表達呈密切相關，VEGF作為腫瘤新生血管形成中的關鍵性促血管生長因子，它與特異性高表達在新生血管內皮細胞表面的VEGF受體酪氨酸激酶結合，激活酪氨酸激酶從而發揮生物學功能。因而以VEGF受體酪氨酸激酶為靶點的腫瘤血管靶向性治療(指使用VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑)已成為近幾年腫瘤治療的新途徑。

帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，亦稱培唑帕尼)是由葛蘭素史克公司研發的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。它是一種可以治療多種腫瘤的藥物，其在涉及軟組織肉瘤和腎細胞癌患者的大規模臨床試驗中顯示出了積極的結果。

帕唑帕尼為BCSⅡ類藥物，屬于難溶高滲性藥物。溶解度低限制了其生物利用度，為了能使帕唑帕尼快速溶出、提高生物利用度，降低副作用，研究出一種具有速釋性的藥物組合物具有重要社會和經濟價值。

目前，繼續開發制備工藝簡單、易于放大生產、且調整劑量更為方便、患者順應性好的帕唑帕尼制劑。

發明內容

本發明提供了一種帕唑帕尼口服藥物組合物，包括：活性藥物、聚合物載體，有機溶劑和/或水；所述的活性藥物為如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其鹽；

根據本發明的實施方案，所述帕唑帕尼口服藥物組合物包括：活性藥物、聚合物載體、有機溶劑和水；所述的活性藥物為如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其鹽；所述的帕唑帕尼口服藥物組合物的pH為3.0～4.5；

根據本發明的實施方案，所述的聚合物載體選自聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚烴氧酯35氫化蓖麻油、聚維酮、交聯聚維酮、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、吐溫80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇中的一種或多種；作為示例，所述聚合物載體選自Soluplus和PVP的組合、Soluplus和TPGS的組合、TPGS和HPMC的組合、或者Soluplus。