[發明專利]利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法

有效

• 申請號: 202210894512.1
• 申請日: 2022-07-28
• 公開（公告）號: CN115057906B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 曹鳳德;張江峰;林存生;盛磊;石宇
• 申請（專利權）人: 中節能萬潤股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京中創博騰知識產權代理事務所(普通合伙) 11636
• 代理人: 李艷艷

本發明涉及有機合成領域，具體公開了一種利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法。以去氫表雄酮為起始原料，依次經過酯化反應、關環反應、McMurry偶聯反應、氫化反應以及水解反應得到膽固醇。本發明避免了產品中動物DNA或RNA的殘留，且產品中細菌內毒素、需氧菌、霉菌、酵母菌總數較低。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法。

背景技術

膽固醇又稱膽甾醇，具有甾體骨架，是合成甾類化合物的重要原料，廣泛存在于動物體內，是動物組織細胞不可缺少的重要物質，在體內是合成膽汁酸、維生素D3以及其他甾體激素的重要原料。膽固醇的主要來源是從豬、牛、羊等動物的腦、內臟、脊髓中提取，其提取工藝及分離技術比較復雜。 但由于目前許多疾病的來源為動物本身，使得人們對動物提取所得膽固醇的安全性產生顧慮，迫切希望從其他渠道獲得膽固醇。

現有化學合成膽固醇主要以薯蕷苷元、孕烯醇酮、豆甾醇、雙降醇等為原料進行制備，但目前已報道的膽固醇合成方法存在操作繁瑣、生產污染大、成本高等問題，如下所示：

（1）中國專利申請CN 105218609A公開了以孕烯醇酮為原料合成膽固醇，由于其所用原料1-氯-4-甲基戊烷市場上無大宗商品供應，且在制備雙鍵過程中需要使用磷鎓鹽進行Witting反應，在最終產品中較難除去該含磷化合物，且在催化還原雙鍵的過程中需要使用昂貴的手性催化劑，因此該路線較難實現工業化生產。

（2）中國專利CN105237603B公開了以豆甾醇為原料，經六步反應制備目標產物。該路線在合成過程中使用臭氧，對設備要求較高，且臭氧工業化生產存在安全隱患，且在雙鍵過程中需要磷鎓鹽進行Witting反應，該過程中殘留的磷鹽易毒化下步氫化還原過程中的催化劑，最終產品較難完全除去含磷化合物，難以實現工業化生產。

（3）中國專利申請CN114524856A及CN114395009A公開了以雙降醇為原料合成膽固醇，但由于該工藝中涉及Witting反應，會產生過量磷鹽；且在制備脂類化合物過程中需要使用大量草酰氯與醋酸酐，均會造成環境污染。最終產品仍較難完全去除含磷化合物。

綜上所述，仍需研發一種基于非動物源為原料，高效、綠色、環保安全、不含磷元素的更適合醫藥應用的膽固醇合成方法。

發明內容

為了彌補現有技術的不足，本發明提供了一種利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法。

本發明的技術方案為：

一種利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法，其特征在于：以去氫表雄酮式（1）為起始原料，依次經過酯化反應得式（2）、關環反應得式（3）、McMurry偶聯反應得式（4）、氫化反應得式（5）以及水解反應得到膽固醇式（6），其中，R1選自芳香基或C1~C8烷基中的一種，R2選自C1~C5烷基中的一種；

式（1）：；

式（2）：；

式（3）：；

式（4）：；

式（5）：；

式（6）：。

優選地，R1為對甲苯基，R2為甲基。

優選地，利用去氫表雄酮合成膽固醇的方法，其特征在于：包括如下步驟：

步驟（a）：酯化反應：將去氫表雄酮、磺酰化試劑、堿與溶劑混合，20~50℃下反應10~40小時，得到式（2）化合物；

步驟（b）：關環反應：將式（2）化合物與醇、堿混合，30~80℃下反應1~20小時，得式（3）化合物；

步驟（c）：McMurry偶聯反應：將式（3）化合物與鈦類試劑在還原試劑的作用下，經McMurry偶聯反應制備得式（4）化合物；