[發(fā)明專利]抗組胺類化合物及其制備方法和用途

在審

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• 申請日: 2022-07-21
• 公開（公告）號: CN115141229A
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發(fā)明（設計）人: 楊成;張起愿
• 申請（專利權）人: 華創(chuàng)合成制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P11/02;A61P17/00;A61P27/02;A61P37/08
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本發(fā)明涉及一類抗組胺化合物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有式Ⅰ結構的抗組胺化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法，式Ⅰ結構的抗組胺化合物及其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物及其在治療季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和蕁麻疹等疾病中的用途。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，更確切地說，是涉及一類抗組胺化合物、其制備方法和在醫(yī)藥領域的用途。

背景技術

過敏性疾病是影響人類健康的主要疾病,開發(fā)并獲得藥效更強、不良反應更低的抗過敏藥物一直是全世界藥物工作者的研究重點之一。H₁受體拮抗劑是臨床治療過敏性疾病的主要藥物。構效關系研究表明：H₁受體拮抗劑一般由芳環(huán)區(qū)、連接段與堿性胺區(qū)域構成。根據其結構類型可大致分為乙二胺類、氨烷基醚類、丙胺類和三環(huán)類藥物。H₁受體拮抗劑在臨床應用的過程中主要不良反應集中在中樞抑制以及心臟毒性這兩個方面。前者是因為H₁受體拮抗劑分子的脂溶性較高,容易透過血腦脊液屏障從而引起鎮(zhèn)靜催眠作用。后者是因為某些H₁受體拮抗劑可以抑制人心肌細胞上的延遲整流鉀電流鉀離子通道,導致心電圖QT間期延長，同時誘發(fā)尖端扭轉型室性心動過速(torsadesde pointes,TdP),引發(fā)致命性心律失常。其中H₁受體拮抗劑阿司咪唑與特非拉定由于心臟毒性的問題已經撤出市場。

盡管許多三環(huán)類抗組胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地氯雷他定。但隨著研究的深入，其副作用逐漸顯現出來。在較低濃度下,地氯雷他定對M型膽堿受體的親和力與組胺H受體類似,因此不可避免地可能出現疲勞、口干、眩暈、頭痛等癥狀,同時其對缺乏血腦屏障抵抗力的患者也可能引起鎮(zhèn)靜作用。另外,地氯雷他定在高濃度下對鉀通道有一定的抑制作用，由此也可能對心血管系統(tǒng)產生影響。因此,對地氯雷他定進行結構修飾進而篩選出抗組胺活性更強、毒副作用更低的新藥具有重要的研究價值。

發(fā)明內容

本發(fā)明的一個目的是提供一類抗組胺化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有治療季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和蕁麻疹等疾病。

本發(fā)明的再一個目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

現結合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內容進行詳細闡述。

本發(fā)明具體涉及具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽；

其中，R₁為鹵素；X₁為H、堿金屬、氨基酸、葡甲胺、膽堿；X₂為H、堿金屬、氨基酸、葡甲胺、膽堿；n1為1-5的整數；n2為0-3的整數。

本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物、藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自如下：

對比化合物1：羥己基地氯雷他定

對比化合物2：羥戊基地氯雷他定

對比化合物3：羥丁基地氯雷他定

對比化合物4：羥丙基地氯雷他定

對比化合物5：羥乙基地氯雷他定

對比化合物6：地氯雷他定