[發明專利]miR-181a在制備治療非依賴于BCR-ABL1的耐藥性CML藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210865714.3
• 申請日: 2022-07-22
• 公開（公告）號: CN114984031B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 費嘉;李楚婷;蘇睿;王秀元
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7105;A61P35/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 郭煒綿

本發明公開了miR?181a在制備治療非依賴于BCR?ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病藥物中的應用，所述的非依賴于BCR?ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病是指不存在以下任一種突變的伊馬替尼耐藥性細胞株：T315I、E255K、E255V、G250E、Q252H、Y253H。miR?181a?mimcs能夠有效抑制非依賴于BCR?ABL1的耐藥CML細胞生長，經過miR?181a治療后的B?NDG小鼠體重下降較慢，K562?IMR/luciferas細胞在體內增殖被抑制，miR?181a在體內和體外均能克服CML耐藥性。

技術領域

本發明屬于生物藥物領域，具體涉及miR-181a在制備治療非依賴于BCR-ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病(CML)藥物中的應用。

背景技術

慢性粒細胞白血病是一種血液系統惡性腫瘤，BCR-ABL1融合蛋白是慢性粒細胞白血病發病機制中的核心角色，導致造血細胞克隆性擴增。

在慢性粒細胞白血病(CML)的治療中，患者容易出現伊馬替尼耐藥情況，給臨床治療帶來挑戰。

依據ABL1突變與否，CML患者的耐藥性可分為依賴于BCR-ABL耐藥和不依賴于BCR-ABL耐藥兩種情況。BCR-ABL依賴性耐藥的原因可能包括：(1)BCR-ABL1中的ABL1發生了突變，最常見是T315I；(2)BCR-ABL1過表達。

在第二代和第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物上市后，這種依賴于BCR-ABL1的耐藥CML的臨床治療已經取得了很好的效果。然而，在不依賴于BCR-ABL1的耐藥CML治療中，由于發病原因復雜、多樣，臨床治療沒有行之有效統一的治療方案，因而這種耐藥癥狀的臨床挑戰性更大。

發明內容

本發明的目的在于提供miR-181a在制備治療非依賴于BCR-ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病(CML)藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

miR-181a?mimics在制備治療非依賴于BCR-ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病(CML)藥物中的應用；

所述的非依賴于BCR-ABL1的耐藥性慢性粒細胞白血病是指不存在以下任一種突變的伊馬替尼耐藥性細胞株：T315I、E255K、E255V、G250E、Q252H、Y253H；

所述的伊馬替尼耐藥性細胞株是指K562-IMR和KCL22-IMR；

所述miR-181a?mimics的序列為：5’-aacauucaacgcugucggugagu-3’；

所述的藥物還含有其他活性成分和輔料(載體)；

所述的輔料(載體)優選緩釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、吸附載體、表面活性劑或潤滑劑等；

所述藥物的劑型為氣霧劑、片劑、膠囊劑、滴丸、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質劑、透皮劑、口含劑、栓劑或凍干粉針劑等。

本申請發現，轉染miR-181a?mimics抑制慢性粒細胞白血病耐藥細胞增殖和軟瓊脂克隆形成能力，還有在移植人源K562-IMR/luciferase的B-NDG小鼠模型發現miR-181a可以抑制體內外CML耐藥。

miRNAs被認為是腫瘤預后的潛在生物標志物，miR-181a在血液系統惡性腫瘤的預后和預測方面是非常有前景的。白血病干細胞被認為是出現伊馬替尼耐藥性和慢性粒細胞白血病復發的主要原因之一。

CML耐藥細胞經過miR-181a處理，c-kit陽性細胞的比例有所降低。CD34是白血病干細胞常用標志物。CML耐藥細胞經過miR-181a處理，CD34陽性細胞的比例有所降低。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：