[發明專利]Pyridostatin類化合物及其制備方法、應用、藥物組合物

在審

• 申請號: 202210856943.9
• 申請日: 2022-07-20
• 公開（公告）號: CN115109083A
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 李春杰;王禹;金日哲;金懷海;張鳳;侯靖威;康傳清
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D401/14;A61K31/4709;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明提供了Pyridostatin類化合物及其制備方法、應用、藥物組合物，屬于腫瘤醫藥領域。本發明的Pyridostatin類化合物具有式a所示結構。與現有技術相比，本發明在Pyridostatin類G?四鏈體配體末端引入氧化響應性基團，得到Pyridostatin類化合物，該類化合物能夠在腫瘤細胞中消除氧化響應性基團，釋放藥物活性分子，而不在正常細胞中釋放藥物活性分子，實現了選擇性抑制腫瘤細胞增殖。

技術領域

本發明涉及腫瘤醫藥領域，更具體地說，涉及Pyridostatin類化合物及其制備方法、應用、藥物組合物。

背景技術

腫瘤嚴重威脅人類的健康。由于腫瘤細胞增殖速度快、發病機制復雜，抗腫瘤藥物很難靶向作用于腫瘤細胞，大部分抗腫瘤藥物殺死癌細胞的同時也對正常細胞造成了嚴重傷害，導致患者在治療過程中正常器官受到損傷，甚至威脅生命。

Pyridostatin類G-四鏈體配體可以選擇性穩定端粒G-四鏈體結構，抑制端粒酶活性，對腫瘤細胞具有較大的毒性，但也對正常細胞具有較強的殺傷力。大多數Pyridostatin類G-四鏈體配體無法“區分”腫瘤細胞和正常細胞，導致這類配體的無法大規模應用。例如，Balasubramanian等人報道了一系列吡啶類G-四鏈體配體，雖然這些配體具有突出的G-四鏈體結構穩定性，對腫瘤細胞具有較大的毒性，但多數配體對正常細胞也具有較強的致死性，限制了配體的進一步應用[Org.Biomol.Chem.,2012,10:6537-6546.]。因此，如何讓抗腫瘤藥物靶向作用于腫瘤細胞，成為人們關注的焦點。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供Pyridostatin類化合物及其制備方法、應用、藥物組合物，本發明制備的Pyridostatin類化合物，實現了選擇性抑制腫瘤細胞增殖，該類化合物可用于制備真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑，或者，預防和/或治療腫瘤的藥物。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

如式a所示的Pyridostatin類化合物或其藥學上可接受的鹽，

式a中，2≤n≤6；R₁為 R_a和R_b獨立地為C1～C6烷基，或者，R_a和R_b與其連接的O形成環；R₂為H、鹵素、取代或未取代的烷氧基中的一種。

在本發明中，R_a和R_b與其連接的O形成的環優選為R₂優選為2≤l≤6，1≤k≤6，1≤m≤5，Q為氧原子或氮原子，R_c為H 或C1～C4烷基。

在本發明中，所述Pyridostatin類化合物如下表所示：

在本發明的一個實施例中，Pyridostatin類化合物的結構式為

在本發明中，所述鹽為無機酸鹽或有機酸鹽；所述無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；所述有機酸鹽為乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。

本發明還提供了一種Pyridostatin類化合物的制備方法，包括以下步驟：在堿性條件下，將式b所示的化合物和R₁-G進行反應；

R₁-G中，G為離去基團；所述離去基團優選為氯原子、溴原子、咪唑基、琥珀酰亞胺氧基、4-硝基苯氧基或烷氧基；