[發明專利]一種誘導鐵死亡的鐵螯合物納米顆粒及其制備和應用

在審

• 申請號: 202210853786.6
• 申請日: 2022-07-12
• 公開（公告）號: CN115192544A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 林志強;肖圣
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K33/26;A61K31/7024;A61K31/44;A61K41/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K49/10;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 李稚婷

1.一種鐵螯合物納米顆粒，為誘導鐵死亡的生物可降解的脂質遞送系統，包括鐵螯合物內核、磷脂雙分子層外殼和鐵死亡引發劑，其中，含三價鐵離子的鐵螯合物被包裹在磷脂雙分子層形成的外殼內，鐵死亡引發劑包載在磷脂雙分子層之間。

2.如權利要求1所述的鐵螯合物納米顆粒，其特征在于，其粒徑為20-100nm。

3.如權利要求1所述的鐵螯合物納米顆粒，其特征在于，所述鐵螯合物內核為鞣酸鐵。

4.如權利要求1所述的鐵螯合物納米顆粒，其特征在于，所述磷脂雙分子層外殼由磷脂材料和膽固醇組成，其中磷脂材料選自以下材料中的一種或多種：DOPA、DOTAP、DSPE-PEG。

5.如權利要求1所述的鐵螯合物納米顆粒，其特征在于，所述鐵死亡引發劑選自以下材料中的一種：索拉非尼、Erastin、RSL3。

6.權利要求1～5任一所述的鐵螯合物納米顆粒在制備抗腫瘤藥物或腫瘤診斷材料中的應用。

7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述腫瘤包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、肉瘤、膽管癌、腎癌、結直腸癌、胎盤絨毛膜癌、宮頸癌、睪丸癌、子宮癌和白血病。

8.權利要求1～5任一所述的鐵螯合物納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：

1)將含鞣酸根的化合物配制成水溶液，在超聲情況下逐滴滴入一種油溶液中，并繼續超聲，使水滴被裂解并均勻分散在油相中，水相與油相的體積比為1:10～1:1000之間；

2)將含三價鐵離子的化合物配制成水溶液，在超聲情況下逐滴滴入步驟1)所得體系中，并繼續超聲，使水滴被裂解并均勻分散在油相中，水相與油相的體積比為1:10-1:1000之間；

3)向步驟2)所得溶液中加入輔助成核的陰離子磷脂溶液，超聲混勻后靜置10-60分鐘，使鐵離子與鞣酸根反應形成鐵螯合物微沉淀，然后加入與油溶液體積相當的第一有機溶劑破壞油相，離心得到鐵螯合物微沉淀，將鐵螯合物微沉淀用第二有機溶劑超聲分散，其中所述第一有機溶劑能夠溶解油相但不溶解鐵螯合物微沉淀，而第二有機溶劑為非極性有機溶劑；

4)在含有鐵螯合物微沉淀的非極性有機溶劑中加入磷脂材料、膽固醇、鐵死亡引發劑，轉移至茄形瓶中，通過旋轉蒸發儀蒸除有機溶劑，形成一層膜狀物；

5)加入緩沖液或去離子水，30-60℃下超聲10-60分鐘，確保所有膜狀物均超聲至溶液中，用濾膜過濾，即得誘導鐵死亡的鐵螯合物納米顆粒。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述含鞣酸根的化合物選自鞣酸；步驟2)中所述含三價鐵離子的化合物選自下列化合物中的一種或多種：氯化鐵、硝酸鐵、硫酸鐵。

10.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述油溶液選自下列油性溶劑中的一種或多種：環己烷、環戊烷、石油醚、苯；在所述油溶液中添加有非離子型表面活性劑。

11.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述第一有機溶劑為醇類或醚類有機溶劑，優先選自甲醇、乙醇、丙醇和乙醚；所述第二有機溶劑為易揮發的非極性有機溶劑，優先選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、溴乙烷、苯、環己烷、己烷、乙醚、異丙醚和乙酸乙酯。