[發明專利]一種JAK抑制劑的化合物前藥及其制備與應用

有效

• 申請號: 202210853391.6
• 申請日: 2022-07-20
• 公開（公告）號: CN115073543B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發明（設計）人: 胡偉;祝力
• 申請（專利權）人: 北京普祺醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7064;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 北京律智知識產權代理有限公司 11438
• 代理人: 李華

本申請公開了一種JAK抑制劑的化合物前藥及其制備與應用，所述JAK抑制劑的化合物前藥如式1所示。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種可以將JAK抑制劑靶向遞送至胃腸道的作為前藥的化合物及其制備方法和應用。

背景技術

JAK-STAT途徑是一條重要的信號傳導通路，介導多種細胞因子的胞內信號傳導，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。通過JAK-STAT通路傳導細胞因子刺激信號。JAK-STAT通路將細胞外的化學信號經細胞膜傳導入位于細胞核內DNA上的基因啟動子上，最終影響細胞中DNA轉錄與活性水平發生改變，該通路與包括類風濕性關節炎和炎癥性腸病(IBD)在內的多種自身免疫性疾病密切相關。

炎癥性腸病，由潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)組成，是一種慢性復發性疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁持續性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞等。目前治療炎癥性腸病的小分子藥物主要有5-氨基水楊酸酯、柳氮磺吡啶、免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、硫代嘌呤、他克莫司)、激素等。近年來，JAK類抑制劑也為炎癥性腸病帶來了新的治療選擇。

但是，口服JAK抑制劑帶來一系列不良事件，例如血栓風險、心臟風險以及淋巴瘤風險的增加，而這些風險的增加與血液中藥物濃度正相關，因此，需要開發血液暴露低但在胃腸富集和暴露的藥物，其在帶來胃腸道的治療獲益的同時，也能減少上述副作用，以及其它副作用，如肝損傷、血壓升高和膽固醇升高等。由于炎癥性腸道疾病發生在胃腸道的腸腔表面，其中潰瘍性結腸炎主要是直腸和大腸黏膜層的炎癥和潰瘍，而藥物一般在小腸吸收較多但在直腸和大腸部位吸收較少，此外，腸道菌群可以產生β-葡萄糖醛酸酶，可將腸道或膽汁中葡萄糖醛酸化藥物轉化為原型藥物，因此，開發能在腸道炎癥部位定點釋放的藥物是提高安全性和有效性的良好策略。

發明內容

本發明提供一種新型的可以將JAK抑制劑靶向遞送至胃腸道的作為前藥的化合物或其可藥用鹽及其制備方法和應用。

在一個方面，本發明提供了如式1所示的化合物或其可藥用鹽：

式1中，Y表示NO₂或NH₂。

在一些實施方式中，式1化合物表示為：

式1-1 式1-2

式1-1和式1-2與β-葡糖苷酸酶接觸之后可產生化合物B或其鹽。酶切示意圖如下：

。

式1-1和1-2化合物對JAK激酶抑制活性極弱，口服生物利用度極低，但溶解度相比于化合物B大幅提升，且一旦經口給藥后在結腸部位穩固釋放化合物B,其結腸/血漿暴露比相對于經口給藥化合物B本身顯著增加。式1-1化合物比式1-2化合物更穩定，且在結腸部位持續釋放化合物B更優。

在另一方面，本發明還提供了式1化合物或其可藥用鹽在制備治療胃腸發炎疾病的藥物中的應用。治療主體為哺乳動物，尤其是人類。

在一些實施方式中，所述胃腸發炎疾病為潰瘍性結腸炎。

在一些實施方式中，所述胃腸發炎疾病為克羅恩病。

在一些實施方式中，所述胃腸發炎疾病為腸易激綜合征。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明進行詳細說明，但本發明并不限于所述實施例。