[發明專利]高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計方法及裝置

有效

• 申請號: 202210845111.7
• 申請日: 2022-07-19
• 公開（公告）號: CN114913939B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發明（設計）人: 張達威;楊景智;馬菱薇;郝湘平;錢鴻昌
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/60;G16C20/70;G16C20/30;G06F17/18;G06N3/08
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 張仲波

本發明提出一種高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計方法及裝置，涉及藥物組合技術領域。包括：利用高通量平臺構建機器學習初始數據集；將初始數據集輸入到多種機器學習模型中，對多種回歸模型分別進行訓練；利用機器學習模型和全局優化算法對未知D?氨基酸混合物進行預測；對候選混合物配方進行實驗迭代反饋對機器學習優化后的D?氨基酸混合物和多種抗生素的藥物組合進行高通量的性能篩選，其中，篩選的性能為細菌對抗生素的耐藥性，藥物組合的抗菌效率和細胞毒性。本發明提供的技術方案解決了現有辦法對藥物組合性能篩選評價的局限性，顯著提高了藥物組合鑒定的規模，效率和可重復性，設計出解決細菌感染問題的低毒高效治療方案。

技術領域

本發明涉及藥物組合設計技術領域，特別是指一種高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計方法及裝置。

背景技術

細菌感染是造成植入手術失敗，醫療設備損壞，甚至患者死亡的最重要的原因。構筑具有殺菌或者抗細菌黏附功能的表面是解決細菌感染的最普遍的手段，然而，一旦有狡猾的細菌逃脫抗菌劑的攻擊，并成功附著在表面，那么它們就會快速形成生物膜，大大減弱殺菌物質的作用，造成嚴重的感染。因此，生物膜的頑固性使其難以治療和根除，傳統的抗菌涂層設計思路無法有效對抗生物膜。能夠直接抑制生物膜形成或是根除預先存在的生物膜的多重抗菌表面是對抗生物膜的有效手段，該手段首先保證了殺菌物質的長效性，降低了患者二次感染的風險；同時，它還可以降低殺菌物質的最小抑菌濃度，增強抗菌表面的生物相容性。

D型氨基酸被證明是一種生物相容性極佳的抗生物膜藥物。研究表明，相比于單獨使用某一種D-氨基酸，多種D-氨基酸的混合使用對細胞膜形成的抑制作用更加顯著。然而，基于試錯實驗的傳統辦法受困于巨大的樣本數量，難以對D-氨基酸混合物的抗生物性能進行優化。如何快速發現目標性能優異的D-氨基酸混合物是一個巨大的挑戰。機器學習是一種主動學習方法，它從“一個小數據集”開始，并將實驗結果動態地添加到訓練數據中，以加速尋找潛在目標的解決方案。但在回歸研究中，只利用模型的結果，而在不確定性最大的搜索空間中缺乏采樣點，容易使預測值局限于局部極小值，導航潛在空間最優解的采集函數是回歸研究的關鍵。

同時，D-氨基酸和抗生素的藥物組合具備潛在的協同作用。研究人員聲稱，引入D-氨基酸，可以有效提高抗生素的抗菌效果，顯著降低抗生素的細胞毒性。如何快速，精確，可重復地對藥物組合進行篩選，釋放D-氨基酸的抗生物膜潛能，賦予抗生素更廣闊的應用前景，是目前面對的挑戰。

發明內容

針對現有技術中在不確定性最大的搜索空間中缺乏采樣點，容易使預測值局限于局部極小值，以及如何快速精確可重復地對藥物組合進行篩選的問題，本發明提出了一種高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計方法及裝置。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

一方面，提供了一種高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計方法，該方法應用于電子設備，包括以下步驟：

S1：構建用于機器學習的初始訓練數據集，通過所述初始訓練數據集分別對預設的多個機器學習回歸模型進行訓練以及優化，選取最優模型；

S2：基于最優模型，通過全局優化算法EGO，對候選混合物的抗生物膜性能進行預測，得到候選混合物的性能預測值和預期改善EI值；

S3：以預期改善EI值為標準，對所述候選混合物進行優化,得到目標性能優異的混合物配比，獲得優化候選混合物；

S4：將優化候選混合物與抗生素進行藥物組合，將組合后的藥物進行高通量的性能篩選，篩選出低毒高效的組合方式，完成高通量平臺和機器學習優化的藥物組合設計。

可選地，步驟S1中，構建用于機器學習的初始訓練數據集，通過所述初始訓練數據集分別對預設的多個機器學習回歸模型進行訓練以及優化，選取最優模型，包括：