[發明專利]一種氰基吡咯烷-二氮雜四星烷結構衍生物及應用

有效

• 申請號: 202210840287.3
• 申請日: 2022-07-18
• 公開（公告）號: CN115141201B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 何敬宇;張志輝;劉斯婕;姚清國;董巖;張凱;楊占坤;李小兵
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A61P3/10;A61K31/439
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 張培元

本發明涉及了一種氰基吡咯烷?二氮雜四星烷結構的DPP?IV抑制劑，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其藥學上可接受的衍生物：所述的衍生物包括鹽、酯、溶劑化物、水合物、異構體。本發明提供的DPP?IV抑制劑可用于治療和/或預防與DPP?IV活性過高或者與DPP?IV過度表達有關的疾病，例如糖尿病、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化等，對DPP?IV具有良好的抑制作用，具有較好的降血糖活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及氰基吡咯烷-二氮雜四星烷結構的DPP-IV抑制劑及應用。

背景技術

糖尿病是一種常見的慢性綜合性疾病，是因胰島素絕對或相對不足或靶細胞對胰島素敏感性減低，而引起的以糖代謝紊亂為主，繼發脂肪、蛋白質、水、電解質代謝障礙。據世界衛生組織統計，預計到2030年全球糖尿病患者將有3.66億，其中90%以上的患者為2型糖尿病。而我國的糖尿病患者已逾9000萬人，位居全球第二位，且發病率仍在逐年攀升。目前臨床常用的口服降血糖藥主要包括：胰島素分泌促進劑(磺酰脲類和格列酮類)、胰島素敏化劑(雙胍類和噻唑烷類)和碳水化合物調節劑(ɑ-糖苷酶抑制劑)。雖然這些藥物最初都表現出良好的療效，但隨著用藥時間的延續藥效逐漸下降，且伴有嚴重的低血糖、體重增加和胃腸道副作用等。

DPP-IV是一種特殊的跨膜絲氨酸蛋白酶，系脯氨酰寡肽酶家族的一員，能特異性降解N端倒數第2位是脯氨酸或丙氨酸的活性多肽使其失活，如調控血糖平衡的胰高血糖素樣肽-I(GLP-I),?GLP-I具有多種生理功能:促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素的產生，延遲胃排空和降低食欲等。但是，GLP-I易被DPP-IV降解失活，表現為極短的半衰期(t_1/21.5min?)，限制了它在臨床上的應用。因此，抑制DPP-IV能間接延長GLP-?I的半衰期，從而增加GLP-I在血液循環中的濃度，促進胰島的分泌，達到調控血糖平衡和提高葡萄糖耐受性的目的。

本發明所述化合物作為全新結構類型的氰基吡咯烷-二氮雜四星烷結構的DPP-IV抑制劑，具有結構類型新穎，藥效作用與現有藥物相當或優于現有藥物的特點，具有良好的應用價值和開發應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氰基吡咯烷-二氮雜四星烷類衍生物，其具有良好的DPP-IV抑制活性。

本發明的上述目的是通過如下技術方案來實現的：

一種DPP-IV抑制劑，具有治療和/或預防DPP-IV活性過高或者DPP-IV過度表達相關的疾病的作用，其特征在于：該化合物為具有通式（I）的氰基吡咯烷-二氮雜四星烷類衍生物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物、異構體；

其中，式（I）中的R₁是任選被1~5個選自取代基組a的基團；

取代基組a包括：氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基或三氟甲基；

R₂是任選自氫、芐基；

芐基是任選被1~5個選自取代基組b的基團取代的芐基；

取代基組b包括：氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基或三氟甲基；

本發明中應用的術語“鹵素”包括氟、氯或溴。

進一步，所述的衍生物包括鹽、酯、溶劑化物、水合物或異構體。

本發明還提供了上述通式（I）化合物的制備方法，該方法見下式：

進一步，所述的DPP-IV抑制劑結構式如下：

本發明的特點和有益效果在于：