[發明專利]Tel1在制備降低煙曲霉唑類耐藥性的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202210839637.4
• 申請日: 2022-07-18
• 公開（公告）號: CN115105596A
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 劉沐桑;鄭楠
• 申請（專利權）人: 劉沐桑;鄭楠
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/5377;A61P31/10
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 楊遜科

本發明公開了一種Tel1在制備降低煙曲霉唑類耐藥性的藥物中的應用，具體為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1在制備降低煙曲霉唑類耐藥性的藥物中的應用，該藥物優選為Tel1/ATM抑制劑KU?60019。本發明首次發現了絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1與煙曲霉唑類耐藥性存在特殊相關性，作為煙曲霉唑類耐藥性的藥物靶標，可應用于避免或者降低煙曲霉唑類耐藥株耐藥性的曲霉病治療藥物的制備和篩選；此外，本發明進一步提供了一種抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制劑KU?60019，可明顯增加煙曲霉對曲霉病藥物伊曲康唑的敏感性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，尤其涉及一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1在制備降低煙曲霉唑類耐藥性的藥物中的應用。

背景技術

煙曲霉(Aspergillusfumigatus)是最常見的曲霉屬真菌，其分生孢子是環境空氣標本中真菌的主要形態。人體從氣道吸入的孢子若不能排出，可引起侵襲性曲霉病、慢性肺曲霉病、過敏性曲霉病和腦曲霉病等。由于細胞毒性藥物、糖皮質激素、靶向藥物、新冠肺炎流行、造血干細胞移植和器官移植等，侵襲性曲霉病的發病率逐年升高。在嚴重免疫功能低下的患者中，曲霉病已成為最常見的死亡原因之一，急性白血病和造血干細胞移植者患曲霉病的病死率高達40％～50％。

侵襲性曲霉病首選伏立康唑治療，慢性肺曲霉病和過敏性曲霉病多用伊曲康唑和伏立康唑治療。但是，近年來全世界煙曲霉對唑類抗真菌藥物的敏感性顯著下降。例如2004年英國曼徹斯特報道煙曲霉臨床分離株唑類耐藥率5％，2009年已達20％。目前中國和全球最常見的煙曲霉唑類耐藥基因型為TR34/L98H突變型。

唑類抗真菌藥與14-α-甾醇脫甲基酶(CYP51)結合，抑制煙曲霉細胞膜麥角甾醇的生物合成。cyp51A突變是煙曲霉臨床株唑類耐藥最常見的原因，我們與其他研究者發現cyp51A突變是通過修飾結合位點來影響唑類親和力。非cyp51A突變所致唑類耐藥的機制包括：(1)外排泵過度表達：AfuMdr4與伏立康唑耐藥相關，Cdr1B與伊曲康唑耐藥相關；(2)CYP51過度表達：SrbA、HapE和AtrR缺失可導致唑類耐藥；(3)應對氧化應激：煙曲霉Yap1突變導致伏立康唑耐藥；(4)線粒體參與：有證據表明線粒體復合體I可以消除唑類導致的活性氧釋放對煙曲霉的毒性，從而提高對唑類藥物的耐受。

生物膜是附著于物體表面，被胞外基質包裹的有組織的微生物群體，具有與游離狀態時不同的組織成分。盡管以往的科學研究多以微生物在液態培養基中浮游生長或者固態培養基中菌落生長為基礎，現在公認對于絕大多數微生物來說生物膜附著更能反映其自然生長狀態。煙曲霉生物膜主要由菌絲骨架和胞外基質組成，形成過程可分為三個階段：分生孢子萌發和粘附、孢子生成菌絲(10～12小時)、生物膜形成及成熟(48～72小時)。生物膜可以幫助真菌抵抗藥物的作用，生物膜導致的耐藥機制有：細胞外基質屏障、藥物外排泵的過度表達、缺氧耐受、菌體細胞休眠和生物膜-宿主免疫系統相互作用等。

發明內容

為克服現有技術的缺點和不足，本發明的目的在于提供一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1的抑制劑用于增強煙曲霉對唑類藥物的敏感性，即做類藥物的增效劑。

本發明是這樣實現的，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1在制備降低煙曲霉唑類耐藥性的藥物中的應用。

優選地，所述藥物為有效劑量的抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Tel1/ATM的抑制劑。

優選地，所述藥物為Tel1/ATM抑制劑KU-60019。

優選地，所述藥物包括藥物學上可以接受的載體；所述載體為稀釋劑、緩沖劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、包囊劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、噴霧劑、透皮吸收劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑或吸附載體。