[發明專利]一種抗新冠藥物帕羅韋德關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202210835356.1
• 申請日: 2022-07-15
• 公開（公告）號: CN115108965B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 張欣;熊鋒;劉永榜;魏菱;代少先
• 申請（專利權）人: 上海再啟生物技術有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種抗新冠藥物帕羅韋德關鍵中間體的制備方法，屬于藥物合成領域。以L?焦谷氨酸為原料，經過兩次上保護、消除反應、環丙烷化反應，還原反應和脫保護成鹽反應后得到。本發明采用L?焦谷氨酸原料出發，降低了原料成本，操作簡便穩定、各步產物容易分離、收率高、環境友好、為該類化合物提供了一種新的合成途徑。

技術領域

本發明涉及一種抗新冠藥物帕羅韋德關鍵中間體的制備方法，具體涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，屬于藥物合成化學領域。

背景技術

帕羅韋德(paxlovid)是輝瑞公司開發的一款抗新冠藥物，其活性成分由小分子化合物PF07321332(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酰胺和利托那韋組成。2021年11月5日，輝瑞宣布帕羅韋德II/III期臨床研究結果，表明在癥狀出現前三天，帕羅韋德可使COVID-19相關住院或因任何原因死亡的風險降低89％。輝瑞已向美國FDA申請了緊急使用授權。該藥物作用機制是通過抑制新冠病毒主要蛋白酶-3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like?protease/3CLpro)活性而發揮作用。PF07321332化學結構如下所示：

(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(結構式如上，CAS565456-77-1)是PF07321332關鍵手性中間體。目前化合物I合成有如下專利/文獻報道：

一、專利WO2004113295A1公開以菊甲酸乙酯為原料，經高錳酸鉀氧化/乙酸酐存在下生成酸酐，酸酐經烯丙醇開環，經(R)-(+)-α-甲基芐胺拆分，接著在碳酸氫銨和酸酐存在下轉化為酰胺，隨后四氫鋁鋰還原/保護氨基，再氧化成醛，在硫代硫酸鈉和乙酸存在下關環-加成反應，經氰基化/水解成酯，最后脫保護成鹽得到化合物1。該路線步驟長達11步，其手性控制策略是(R)-(+)-α-甲基芐胺的成鹽拆分，拆分步驟的手性純℃以及多步反應的收率在專利中沒有給出；同時反應過程中涉及到三氟乙酸酐、LiAlH4、TMSCN等毒性/危險性較大的試劑。由于反應路線長，步驟繁瑣，因此能耗和設備的占用率高，三廢處理費用大，總收率低，綜合生產成本高。

二、專利WO2007075790A1公開以卡龍酸酐為起始原料，合成化合物I的方法。與前述路線類似，反應仍需使用LiAlH4、KCN等毒性/危險性較大的試劑，Oxone/硝酸銀氧化及化學拆分等步驟，總收率低，綜合生產成本高。

三、文獻(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467–6472)對路線二進行了改進，報道了采用單胺氧化酶(MAON)對6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(CAS943516-54-9)氧化，然后利用氰化鈉對碳氮雙鍵進行不對稱加成。雖然避免了路線2的拆分，但是起始原料價格昂貴，氰化鈉毒性大，工業化應用仍有待于進一步深入研究。

四、文獻(J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)報道了以L-焦谷氨醇衍生物B-1(CAS103201-79-2)在苯硒酰氯以及雙氧水作用下發生氧化-消除反應得到α,β-不飽和內酰胺B-2，接著在丁基鋰作用下和異丙基磷葉立德環丙烷化反應得到B-3，經過還原-脫芐基-上保護等三步反應得到脯氨醇衍生物B-4，隨后羥基經氧化成羧酸-甲酯化-脫保護成鹽等三步反應得到B-5。該路線中多步反應收率和產物手性純℃在文獻中均未給出，前兩步反應需要超低溫(–78℃)，而且使用有毒苯硒酰氯試劑，不適合工業化生產。

綜上所述，目前現有技術中化合物I合成步驟繁瑣，三廢量大，綜合成本高。因此開發一種路線簡潔、工藝簡單可靠、成本低且適合工業化生產的合成路線顯得尤為重要。

發明內容