[發(fā)明專利]一種半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物及其制備方法和應用

在審

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• 申請日: 2022-07-15
• 公開（公告）號: CN115160377A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭麗華;李鵬偉;劉哲;胡雪巖;李家興;李瀟媛;馮圣涵;房立瑩;郭香彤;王文邁;溫廷俊;吳欣欣
• 申請（專利權(quán)）人: 曲阜師范大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務(wù)所 37218
• 代理人: 王翠翠

本發(fā)明公開了一種半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物及其制備方法和應用。所述配合物結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示，配體與二聚體在反應條件下反應，在反應體系中繼續(xù)加入AX后，得到六配位半三明治型配合物Ⅰ。這類半三明治型配合物表現(xiàn)出良好的抗癌活性，其性能與商品化的順鉑接近甚至優(yōu)于順鉑，是非常有潛力的抗癌藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及金屬配合物，具體為含[N,NH]配體的半三明治型胺基亞胺配合物及其制備方法和應用，屬于化學制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

治療癌癥的方法主要有手術(shù)治療、生物治療、放射治療和化學治療。化學治療即化療作為治療癌癥的常用手段，是最有希望的方法，但是也存在著毒副作用等問題。在意外發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌作用以來，金屬配合物抗癌藥物的研究便進入了新階段。順鉑、卡鉑、奧沙利鉑已在世界范圍內(nèi)使用。雖然一系列的鉑類抗癌藥物已經(jīng)獲得了的臨床成功，但在化療過程中鉑類藥物對癌細胞與正常細胞的選擇性差，同時也常常伴隨著嚴重的毒副作用。因此，設(shè)計開發(fā)出高抗癌活性、低毒副作用，良好靶向性的新型過渡金屬基抗癌藥物成為研究者關(guān)注的重點。Sadler小組曾經(jīng)報道過一種含有[N,N]螯合配體的半三明治結(jié)構(gòu)銥（Ⅲ）配合物(式A)，其對HeLa細胞和A549細胞顯示出較好的抗增殖活性(Journal of MedicinalChemistry, 2011, 54, 3011—3026)。我們組發(fā)現(xiàn)陽離子半三明治吡啶亞胺銥(Ⅲ)和釕(Ⅱ)配合物（式B、式C）可以產(chǎn)生活性氧，擾亂線粒體膜電位，并對A549癌細胞顯示出強大的細胞毒性作用。更有意思的是，一些釕(Ⅱ)配合物（式C）對癌細胞和正常細胞具有良好的選擇性。此外利用二亞胺配體合成的配合物（式D、式E）對HeLa細胞和A549細胞也顯示出較好的抗癌活性（Appl Organometal Chem. 2018;e4633；European Journal of MedicinalChemistry 2020， 207， 112763）。在上述已報道的[N,N]配位模式中兩個氮原子均為sp²雜化，而[N,NH]配位模式中一個氮原子為sp²雜化，另外一個為sp³雜化，這種配位模式的改變有望影響配合物的抗癌活性。基于此，本發(fā)明中合成了一種半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物（見下式Ⅰ），其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，并且抗癌活性和順鉑接近。這表明該半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物有望成為一種潛在的新型抗癌藥物。

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發(fā)明內(nèi)容

引入一系列含不同取代基的[N,NH]配體而希望得到一系列具有良好抗腫瘤效果的新型半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物。此類新型半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果。

半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物的合成路線為：

半三明治型胺基亞胺[N,NH]配合物分子結(jié)構(gòu)式為：

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式中，R₁為中的一種；R₂、R₅可同時或分別為氫、C₁～C₁₅的烷基、鹵素或鹵代C₁～C₁₅的烷基中的一種；R₃、R_4、可同時或分別為氫、C₁～C₁₅的烷基、鹵素或鹵代C₁～C₁₅的烷基中的一種；X為Cl^-、PF₆^-、BF₄^-、BPh₄^-、SbF₆^-、或中的一種；M為Ir、Rh、Ru中的一種。

本發(fā)明式Ⅰ化學結(jié)構(gòu)式分別如下：

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