[發明專利]用于糖尿病創面修復的細胞因子及其應用

在審

• 申請號: 202210822956.4
• 申請日: 2022-07-05
• 公開（公告）號: CN115715798A
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 李青峰;周雙白;歐敏祎
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P17/02;A61P3/10;A61L15/32;A61L15/44;A61L27/22;A61L27/34;A61L27/54;A61L27/60;A61M37/00
• 代理公司: 上海市海華永泰律師事務所 31302
• 代理人: 包文超

一種細胞因子，以其為活性成分用于促進成纖維細胞的遷移，及其在制備促進糖尿病創面的修復藥物和醫療器械中的應用，填補了糖尿病創面修復治療難以達到預期效果的空白。

技術領域

本發明涉及一種蛋白質的用途，尤其是涉及一種細胞因子，其作為活性成分具有創面修復的作用，及其在制藥和含藥醫療器械中的應用。

背景技術

皮膚是人體重要的屏障結構，它能保護內部組織器官使其免受外界機械損傷，對抵抗微生物感染、紫外線輻射和極端溫度等外界不良刺激起到關鍵作用。然而也因為皮膚的特殊定位，使得它更容易受損，全球每年新增皮膚缺損病例逾千萬例，然而，現有治法在皮膚修復特別是難愈創面的完整結構以及功能恢復上所起到的作用仍然有限。無法有效修復的創面嚴重影響病人的生理功能以及生活質量，增加社會醫療負擔。如何有效促進創面愈合和皮膚再生，一直是全球需要共同面對的前沿焦點問題。

皮膚作為人體面積最大的器官，與其他器官一樣也受神經支配調控。皮膚神經系統可對多種外源或內源性刺激激活，并根據具體刺激產生不同調控作用，實現感覺和體溫調節等基本生理功能。外周神經系統還能通過在局部微環境分泌神經肽來營養和調節皮膚結構的自我更新，參與正常皮膚微環境的穩態調節。

臨床觀察和研究結果表明，神經系統也參與調控包括皮膚在內的多種組織再生過程，創傷性的或病理性造成的神經系統功能缺失常伴隨各種組織再生困難的現象。感覺和自主神經支配受損的患者，如：脊柱裂和脊髓損傷患者，通常在脊髓損傷水平以下的傷口呈現愈合困難。糖尿病患者的壓瘡被認為是由于神經病變后長期壓迫和血液循環受損導致的。

糖尿病創面是常見的糖尿病并發癥之一，其具有慢性且難愈合特征。大約25％的糖尿病患者患有糖尿病足潰瘍(diabetic foot潰瘍，DFUs)，這也是一種最常見的難愈合創面類型。CN106540241A公開了一種纖維細胞生長因子治療糖尿病足的方法，以重組牛堿性成纖維細胞生長因子噴涂創面，劑量為150AU/cm²，根據創面情況1～3天給予換藥1次，2組均連續觀察4周后評估療效。CN111450312A公開了一種有效促進創面修復再生的水凝膠敷料，由肝素和bFGF制得肝素-bFGF水凝膠敷料，使得肝素和bFGF在大于10天的時間內的穩定緩釋促進慢性創面潰瘍的創面愈合。

真皮和/或表皮的3D支架類似物在臨床上用于傷口修復已有30年的歷史，其中也包括一些糖尿病創面的患者。然而這些無機材料由于缺乏有序的細胞組合，與真實皮膚仍存在很大差距，無法完全替代正常皮膚完成日常的生理機能。而無論是異體移植還是患者自身組織的移植，依然會面臨供體材料不足的困境。因此，提高創面原位區域細胞的自我修復能力，仍然是治療策略之一。盡管一些可促進細胞增殖的生長因子，如：PDGF，已被FDA批準用于治療糖尿病創面，但它們在臨床應用上的最終效果仍然有限。這表明單純通過提高細胞增殖的策略不足以解決復雜的糖尿病創面治療問題。

因此，目前的糖尿病創面治療仍缺乏快速有效的治療方案，患者通常需要經歷多次手術干預。由于治療效果有限，糖尿病難愈性創面還是非創傷截肢的主要原因，給患者和社會造成了很大的負擔。

轉化生長因子β(TGF-β)是多種組織再生的關鍵信號通路之一，其作用結果會因為具體環境和參與分子的不同而呈現復雜多樣性。配體分子的細胞來源也是影響功能的重要因素，真皮來源的TGF-β具有抑制鄰近上皮細胞的增殖的作用，而角質細胞表達的TGF-β則會抑制成纖維細胞分泌的TGF-β。盡管TGF-β通路很早就被認為具有價值的治療作用靶點，但是由于在機制上的研究空缺，針對其開發的治療方法效果卻與預期的仍存在差距。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種細胞因子，以其為活性成分用于促進糖尿病創面的修復。

本發明的另一個目的在于提供一種細胞因子，以其為活性成分用于促進成纖維細胞的遷移，利于糖尿病創面的修復。

本發明的再一個目的在于提供一種細胞因子，真皮層深層部位，在創面修復早期，在制備治療糖尿病創面的藥物中的應用。