[發(fā)明專利]一種可控釋胰島素的納米粒子的制備方法及應(yīng)用

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• 申請日: 2022-07-13
• 公開（公告）號: CN114886857A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李瑞;蔡泓瀅;鐘賽意;夏秋瑜;陳建平;劉曉菲;宋兵兵;賈學(xué)靜;汪卓
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東海洋大學(xué)
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K38/28;A61K47/42;A61K47/36;A61P3/10
• 代理公司: 西安鼎邁知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61263
• 代理人: 劉喜保

本發(fā)明公開了一種可控釋胰島素的納米粒子（NPs）的制備方法及應(yīng)用。所述方法是將魚精蛋白溶于水中制成魚精蛋白溶液，加入由胰島素、水、HCl組成的胰島素溶液，經(jīng)旋渦混合器攪拌混合后，將混合物逐滴加入巖藻多糖（FU）溶液中，再混合攪拌得到納米粒子。所述納米粒子包載胰島素，可避免胰島素被胃腸蛋白酶酶解，提高其在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，有利于腸道對胰島素的攝取和運轉(zhuǎn)，有助于治療藥物從胃腸道進(jìn)入體循環(huán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可控釋胰島素的納米粒子的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

每天多次注射胰島素仍是用于治療糖尿病患者的傳統(tǒng)方式，但是長期注射會造成組織浮腫、注射部位硬塊、營養(yǎng)不良及耐受性等不良后果，給糖尿病患者帶來了痛苦與不便。口服給藥是一種無創(chuàng)且方便的給藥方式，提高了患者的依從性，是蛋白質(zhì)類藥物的首選給藥途徑之一。口服胰島素給藥這一途徑模仿胃腸道吸收后肝臟分泌內(nèi)源性胰島素的生理機制，有望保護(hù)胰腺細(xì)胞免受自身免疫破壞。然而由于胰島素相對分子質(zhì)量大，不易被腸上皮細(xì)胞吸收，且易被胃腸道中的酶和胃酸快速降解，因此口服胰島素給藥通常表現(xiàn)出極低的生物利用度。研究表明，以載體包埋胰島素，可避免胰島素被胃腸蛋白酶降解，提高其在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，有利于腸道對胰島素的攝取和運轉(zhuǎn)，還可延長胰島素作用時間，并促進(jìn)治療藥物從胃腸道進(jìn)入體循環(huán)。

利用納米技術(shù)生產(chǎn)的藥物載體是一種創(chuàng)新藥物產(chǎn)品，納米粒子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可以在一定程度上保護(hù)胰島素，不讓胰島素被消化降解，同時納米粒子具有藥物靶向、高效封裝、提高療效和避免毒性等優(yōu)點。專利CN102908332B公開了一種用于口服胰島素遞送的包含陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊，封裝有多個陽離子納米粒子，其中所述腸溶包衣膠囊包含pH-敏感的包衣層以在小腸的上段中快速溶解并且連續(xù)地釋放陽離子納米粒子，其中pH-敏感的包衣層選自由下列組分構(gòu)成的聚合物：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和丙烯酸樹脂。在該專利中，胰島素從粒子中的釋放在酸性介質(zhì)中慢，而在中性介質(zhì)中快。但所述粒子制備方法復(fù)雜，制劑成本相對較高。

海洋多糖由于來源豐富且具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在納米藥物載體開發(fā)中引起了人們極大的興趣。其中，巖藻多糖（FU）因具有抗氧化、抗炎、抗凝、抗病毒和抗腫瘤等多種生物活性而引起廣泛關(guān)注。FU來源于海洋褐藻，主要由L-巖藻糖和硫酸酯基團(tuán)組成，具有良好的水溶性，由于含有大量的硫酸鹽基團(tuán)而帶負(fù)電荷，可以促進(jìn)FU和其他正電荷分子之間納米復(fù)合物的制備。FU具有調(diào)節(jié)和維持血糖水平的作用，并可通過抑制淀粉酶和內(nèi)聚糖苷酶的活性預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，刺激胰島素分泌以保護(hù)胰腺。

魚精蛋白帶有很強的正電荷，可以使所攜帶的藥物通過細(xì)胞膜，而基于FU的納米粒子載體與非靶向藥物相比，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出更強的穿透力，因此FU/魚精蛋白納米粒子與傳統(tǒng)的FU/殼聚糖納米粒子相比具有更好的藥物傳遞特性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種可控釋胰島素的納米粒子，該納米粒子具有良好的水溶性，可有效避免胰島素被胃腸蛋白酶酶解，提高其在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，并具有更好的藥物遞送特性。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種可控釋胰島素的納米粒子，是以魚精蛋白和巖藻多糖作為胰島素的復(fù)合載體而制備的納米粒子。

具體的，所述納米粒子在酸性環(huán)境與中性環(huán)境中的Zeta電位絕對值大于15mV。

具體的，所述納米粒子在酸性環(huán)境中結(jié)構(gòu)完好呈規(guī)則圓球形，在中性環(huán)境中發(fā)生破裂，形態(tài)不完整。

本發(fā)明提供的可控釋胰島素的納米粒子制備方法包括：

（1）分別制備魚精蛋白溶液、巖藻多糖溶液、胰島素溶液；

（2）將魚精蛋白溶液加入胰島素溶液中，采用漩渦混合器攪拌混合；

（3）將步驟（2）所得混合物逐滴加入巖藻多糖溶液中，采用旋渦混合器攪拌混合，得到納米粒子。