[發(fā)明專(zhuān)利]AIM2基因在不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)診斷中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210819366.6
• 申請(qǐng)日: 2022-07-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115838793A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寧;張文;蔣錦杏;夏明;張慧;彭粵銘
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 深圳市人民醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): C12Q1/6883
• 分類(lèi)號(hào): C12Q1/6883;G01N33/68;A61K45/00;A61P15/06;C12Q1/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 白艷

本發(fā)明公開(kāi)了AIM2基因在不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)診斷中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了檢測(cè)AIM2蛋白或其編碼基因的表達(dá)的物質(zhì)在如下至少一種中的應(yīng)用：1)制備預(yù)測(cè)或輔助預(yù)測(cè)待檢者是否為不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品；2)制備篩查或輔助篩查不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品；3)制備診斷或輔助診斷不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品；4)制備預(yù)警或輔助預(yù)警不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)證明，與正常人相比，在不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)患者絨毛組織中AIM2基因的表達(dá)水平顯著降低，因此，AIM2基因的異常低表達(dá)可以作為檢測(cè)不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)的靶標(biāo)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及反復(fù)自然流產(chǎn)研究領(lǐng)域，尤其涉及AIM2基因在不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)診斷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，是妊娠期間常見(jiàn)的并發(fā)癥。RSA的發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的3％～5％，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生殖健康。其中，嚴(yán)格排除了染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染等病因的RSA，臨床上稱(chēng)為不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)(unexplained recurrentspontaneous abortion，URSA)。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明URSA與免疫系統(tǒng)功能異常密切相關(guān)，但其致病機(jī)制尚不完全明確。

母-胎界面的微環(huán)境主要由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞、子宮蛻膜細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞組成。其中，滋養(yǎng)細(xì)胞源于胚胎外滋養(yǎng)層，其對(duì)子宮蛻膜和螺旋動(dòng)脈的適度侵襲是胚胎植入、發(fā)育和妊娠成功的關(guān)鍵。滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲受到嚴(yán)格的調(diào)控，遷移和侵襲能力不足會(huì)導(dǎo)致胚胎著床失敗、胎盤(pán)血管重塑障礙，引發(fā)胎兒發(fā)育遲緩、自然流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。胎盤(pán)植入的過(guò)程類(lèi)似于腫瘤細(xì)胞的侵襲行為，此過(guò)程依賴(lài)于大量的蛋白水解酶，特別是滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員(Matix Metalloproteinases，MMPs)。MMP2和MMP9是滋養(yǎng)細(xì)胞在妊娠早期分泌的2種主要的蛋白酶，通過(guò)降解Ⅳ型膠原(子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的主要成分)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入過(guò)程。其中，MMP9主要降解細(xì)胞外基質(zhì)，其在滋養(yǎng)細(xì)胞中的高表達(dá)有利于促進(jìn)胚胎著床和胎盤(pán)形成。已有的研究表明，MMPs表達(dá)及活性的改變，可能是先兆子癇、自然流產(chǎn)、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫等不良妊娠結(jié)局的重要誘因。研究指出MMP9及凝血酶敏感蛋白1(Thrombospondin1，TSP1)的表達(dá)與流產(chǎn)密切相關(guān)。失調(diào)的MMPs/TIMPs促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)過(guò)度降解，進(jìn)而影響胎盤(pán)植入和胚胎著床，導(dǎo)致自然流產(chǎn)。最新的研究表明，RSA患者絨毛組織中MMP2和MMP9的表達(dá)水平顯著低于正常妊娠患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RSA患者出現(xiàn)BMAL1的表達(dá)缺失，BMAL1的缺失顯著降低了HTR-8/SVneo細(xì)胞的遷移和侵襲能力，但過(guò)表達(dá)MMP2或MMP9可以逆轉(zhuǎn)BMAL1缺失引起的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力下降。此外，Zong等發(fā)現(xiàn)URSA患者M(jìn)MP9和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的表達(dá)水平顯著降低，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和遷移能力下降。

盡管MMP2和MMP9與反復(fù)自然流產(chǎn)的關(guān)系已被證實(shí)，但通過(guò)檢測(cè)MMP2和MMP9以預(yù)防和診斷反復(fù)自然流產(chǎn)仍不夠完善，分析其原因主要在于采集不同妊娠時(shí)間、不同組織樣品的檢測(cè)結(jié)果可能不一致，且MMPs是外分泌蛋白酶存在降解的現(xiàn)象，可能導(dǎo)致出現(xiàn)漏診、錯(cuò)診的情況。

AIM2是細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA(Double-stranded DNA，dsDNA)感受器之一，能夠識(shí)別細(xì)菌或病毒來(lái)源的雙鏈DNA激活炎癥小體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供檢測(cè)AIM2蛋白或其編碼基因的表達(dá)的物質(zhì)的用途。

本發(fā)明提供的檢測(cè)AIM2蛋白或其編碼基因的表達(dá)的物質(zhì)在如下至少一種中的應(yīng)用：

1)制備預(yù)測(cè)或輔助預(yù)測(cè)待檢者是否為不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品；

2)制備篩查或輔助篩查不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的產(chǎn)品；