[發明專利]用于制備磺酰胺結構化的激酶抑制劑的方法

在審

• 申請號: 202210807243.0
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN115124470A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: O·卡亞雷寧;P·皮耶迪凱寧
• 申請（專利權）人: 奧賴恩公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07C311/14;C07C211/52;C07D403/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明涉及用于制備磺酰胺結構化的激酶抑制劑、即N?(2′，4′?二氟?5?(5?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)?1H?苯并[d]咪唑?1?基)?[1，1′?聯苯]?3?基)環丙烷磺酰胺(1A)及其藥學上可接受的鹽的改進方法。式(1A)的化合物為FGFR/VEGFR激酶家族的選擇性抑制劑并且用于治療癌癥。

本申請是中國專利申請201880018317.4的分案申請，原申請的申請日是2018年3月22日，名稱是“用于制備磺酰胺結構化的激酶抑制劑的方法”。

技術領域

本發明涉及用于制備磺酰胺結構化的激酶抑制劑即N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-聯苯]-3-基)環丙烷磺酰胺(1A)及其藥學上可接受的鹽的改進方法。

發明背景

式(1A)的化合物N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-聯苯]-3-基)環丙烷磺酰胺及其衍生物已經公開在WO 2013/053983中。式(1A)的化合物及其藥學上可接受的鹽為FGFR/VEGFR激酶家族的選擇性抑制劑并且用于治療癌癥。

WO 2013/053983公開了用于制備式(1A)的化合物的方法，根據方案1進行：

方案1的方法存在幾個缺點。與4-溴-1-氟-2-硝基苯的第一反應步驟涉及苛刻的條件，釋放有害的氟化氫，必須通過色譜法純化產物并且收率低(45％)。隨后通過用NH₄Cl/Zn還原硝基，然后用HCOOH閉環將化合物(2′)轉化為化合物(4′)需要分離中間體化合物(3′)。向化合物(4′)中加入1-甲基-1H-吡唑-4-基環得到化合物(5′)需要大量昂貴的鈀催化劑，同時收率仍然很低。此外，化合物(6′)的水解反應和產生磺胺鍵的最后步驟也存在低收率。

因此，需要一種更經濟的方法，該方法適用于大規模制備式(1A)化合物。

發明概述

現已發現，式(1A)化合物可使用更實用和經濟且適用于大規模的方法制備。可以在很大程度上避免WO 2013/053983中公開的方法的缺點。

因此，本發明提供了用于制備式(1A)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法

包含下列步驟：

a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-聯苯]-3，5-二胺

與4-溴-2-氟苯在有機堿和有機硅烷存在下反應，得到式(IV)的化合物

b)用有機酸后處理從步驟(a)得到的產物并且分離形成的有機鹽；

c)使式(IV)的化合物從其鹽形式中釋放；

d)(i)使式(IV)的化合物與環丙烷磺酰氯反應，得到式(III)的化合物

且隨后使式(III)的化合物與1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反應；

或

(ii)使式(IV)的化合物與1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反應，得到式(IIIb)的化合物