[發(fā)明專利]咪唑并噠嗪類衍生物及其應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210804522.1
• 申請日: 2022-07-08
• 公開（公告）號: CN114989176A
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設計）人: 陸小云;何詢;項雙;金鋒;張章;張水華;王杰;李振偉;涂正超;熊峰
• 申請（專利權）人: 深圳市新樾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/04;A61K31/5025
• 代理公司: 深圳壹舟知識產權代理事務所(普通合伙) 44331
• 代理人: 孔祥丹

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種咪唑并噠嗪類衍生物及其應用。本發(fā)明提供的咪唑并噠嗪類衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結構，該咪唑并噠嗪類衍生物或其立體異構體、氘代化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，對TRK、FLT3、RET、VEGFR2、DDR1等激酶具有不同程度的抑制作用，尤其是對TRKs激酶有很強的抑制活性，并且對Ba/F3?TRKs穩(wěn)定株的野生型及耐藥型細胞增殖有很強的抑制活性。可以用于制備預防或者治療由TRK酪氨酸激酶介導的疾病的藥物，比如非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤和乳腺樣分泌癌等。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種咪唑并噠嗪類衍生物及其應用。

背景技術

原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)屬于經典的細胞表面的跨膜型受體酪氨酸激酶，由TRKA、TRKB、TRKC三個亞型組成，分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼。在正常的生理條件下，胞外不同的神經營養(yǎng)因子(Neurotrophin，NT)結合并激活TRK激酶，活化的TRK激酶可以激活其下游信號通路(主要為PI3K/AKT通路，Ras/Raf/MAPK通路以及PLCγ/PKC通路)，從而調控細胞的增殖、分化、存活、遷移等一系列生物學功能。研究表明當編碼NTRK的3′端基因與其伴侶蛋白的5′端基因發(fā)生基因融合時，表達出的NTRK融合蛋白呈配體非依賴的形式激活，促進腫瘤細胞的增殖和存活。盡管NTRK基因融合在一些常見的腫瘤類型(如肺癌、乳腺癌、結腸癌等)發(fā)生頻率較低(5％)，但在一些罕見腫瘤中它的發(fā)生率高達90％以上，例如先天纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎病，小兒黑色素瘤等。因此，TRK激酶被認為是一個有吸引力癌癥治療的“泛癌”藥物靶標。目前，FDA批準了兩款“不限癌種”TRK激酶抑制劑——拉羅替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)的上市。

拉羅替尼(larotrectinib)是由LOXO Oncology公司開發(fā)的選擇性TRKA/B/C抑制劑。恩曲替尼(entrectinib)是一個多靶點的激酶抑制劑，同時具有ALK、ROS1和TRKs等激酶抑制活性。這兩款藥物最初在攜帶NTRK融合腫瘤的患者體內產生了強大的腫瘤增殖抑制效果，然而隨著臨床的使用，獲得性的臨床耐藥突變隨之而來。位于TRK激酶ATP結合口袋的氨基酸點突變是第一代TRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼的主要耐藥機制，主要分為溶劑前沿點突變，如TRKA^G595R、TRKC^G623R、TRKC^G623E；門控位點突變，如TRKA^F589L；xDFG突變如TRKA^G667C、TRKA^G667A等。隨后開發(fā)的第二代TRK抑制劑LOXO-195和TPX-0005等正處于臨床研究中，他們主要針對TRK溶劑前沿等突變耐藥，如TRKA^G595R、TRKC^G623R、TRKC^G623E，而對xDFG突變效果欠佳，目前還沒有針對這些突變的抑制劑上市。

發(fā)明內容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種咪唑并噠嗪類衍生物，以作為蛋白激酶抑制劑，能夠有效抑制TRK、RET、FLT3、VEGFR2、DDR1等蛋白激酶的活性并且能抑制多種腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，尤其可以克服現有臨床藥物的耐藥性。

本發(fā)明所提供的技術方案如下：

第一方面，本發(fā)明提供了一種具有如式(Ⅰ)所示結構的咪唑并噠嗪類衍生物或其立體異構體、氘代化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥：

其中，L選自酰胺基、脲基、砜基、亞硫酰基、磺酰胺基中的一種，

R₁選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基中的一種，