[發明專利]一種不對稱alfa-C-H烯基化反應合成軸手性芳基共軛二烯的方法及其產品

在審

• 申請號: 202210799186.6
• 申請日: 2022-07-06
• 公開（公告）號: CN115073294A
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 張堅;鐘國富;沈聰;祝宇航;賀瑞;丁麗媛
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07C69/73
• 分類號: C07C69/73;C07C69/734;C07C67/343;C07C45/68;C07C47/548;C07C231/12;C07C235/78;C07J9/00;C07C67/313;C07C69/65;C07C69/618;C07D403/14;C07B53/00
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 朱亞冠

本發明公開一種不對稱alfa?C?H烯基化反應合成軸手性芳基共軛二烯的方法及其產品。本發明以簡單的鄰烯基?苯甲醛為原料，以簡單的L?叔亮氨酸為配體，通過苯乙烯alpha位不對稱烯基C?H烯基化反應，經歷六元exo?金屬雜環中間體，得到軸手性苯乙烯。與先前的方法相比，本發明應用廉價易得的L?叔亮氨酸作為配體，三氟醋酸/DMSO為混合溶劑，得到的手性芳基醛具有廣泛的化學轉化選擇性，并且反應條件溫和，適用于克級合成。本方法得到的軸手性苯甲醛可經氧化得到軸手性苯甲酸，該化合物可作為鈷催化不對稱C?H烷基化反應的手性配體，er值高達90:10。

技術領域

本發明涉及一種軸手性芳基二烯的制備方法，具體為一種不對稱alfa-C-H烯基化反應合成軸手性芳基共軛二烯的方法及其產品。

背景技術

眾所周知，共軛二烯結構是合成有機化學中的重要組成部分，是天然產物和各種生物活性分子中的關鍵結構基序。共軛二烯也常作為配體廣泛用于過渡金屬催化的反應中(Org.Chem.Front.,2015,2,73–89；ACS Catal.,2017,7,833–847)。目前報導了多種制備共軛二烯化合物的方法，包括：羰基烯化、烯烴復分解、 Heck反應、適當烷烴的消除和炔烴的插入偶聯，這些方法在多取代烯烴的高效 E/Z選擇性合成方面取得了一些進展(Acc.Chem.Res.,2008,41,1474-1485)。隨著能源的枯竭和環境問題的日益嚴峻，發展高效、高選擇性的1,3二烯化合物的合成方法顯得尤為迫切。

軸手性化合物在天然產物和藥物中無處不在，并已廣泛用作不對稱合成中的通用手性配體或催化劑。與深入研究的軸手性聯芳基化合物不同，手性苯乙烯在取代的烯烴和芳環之間表現出手性，盡管這種類型的軸手性化合物在1940s被 Adams等人意識到并深入研究(J.Am.Chem.Soc.,1940,62,53–56)，但由于其靈活的結構，旋轉能壘相對較低，不對稱合成較為困難，導致其受到的關注度大大降低。近年來，由于手性烯烴不僅可以用作全合成的合成子(Angew.Chem.Int.Ed. Engl.；2009,48,5633–5637)，還可以作為手性催化劑或配體應用于不對稱合成中 (Angew.Chem.Int.Ed.Engl.；2008,47,4482–4502)，軸手性苯乙烯得到了蓬勃發展。譚斌課題組(Nat.Commun.,2017,8,15238)和閻海龍課題組(J.Am.Chem.Soc., 2018,140,7056–7060)報道了有機分子不對稱催化策略合成軸手性苯乙烯的方法。最近，不對稱C-H官能團化策略也用于軸手性苯乙烯的構建。史炳鋒課題組先后報道了Pd催化芳基C-H官能化合成軸手性苯乙烯的策略，(Angew.Chem.Int. Ed.,2020,59,6576–6580；Chem.,2020,6,497–511)為軸手性苯乙烯的合成提供了新的技術手段。王細勝課題組報道了通過Pd催化的不對稱芳基C-H官能化合成軸手性苯乙烯型羧酸(Chem.Sci.,2021,12,3726–3732)。但是，不對稱烯基C-H 官能化合成軸手性苯乙烯的方法還報導很少。史炳鋒課題組在2021年報道的通過Pd催化硫醚導向的烯基碳氫烯基化合成軸手性苯基共軛二烯(J.Am.Chem. Soc.,2021,143,12335-12344)，反應涉及苯乙烯β位的不對稱C-H烯基化反應，經歷了六元金屬雜環中間體。但是，應用的硫醚導向基不容易化學修飾，且用到的手性磷酸配體價格昂貴，在合成應用上有較大的限制。

發明人之前報道了一種鈀催化下的手性瞬態導向基控制的軸手性芳基共軛二烯化合物的合成，反應以簡單的鄰烯基-苯甲醛為原料，以N,N-二異丙基保護的L-叔亮氨酸為配體，醋酸/DMSO為混合溶劑，通過苯乙烯beta位不對稱烯基 C-H烯基化反應，經歷七元endo-金屬雜環中間體，得到軸手性苯甲醛，產率最高達到89％，ee值最高達到99/1(Org.Chem.Front.,2022,9,2109)。然而，當該反應條件應用于苯乙烯alpha位不對稱烯基C-H烯基化反應時，產率和選擇性卻很低。