[發明專利]HSP抑制劑在制備胚胎神經系統畸形治療的產品中的應用

有效

• 申請號: 202210793554.6
• 申請日: 2022-07-05
• 公開（公告）號: CN115192712B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 劉小娟;江詠梅;麥佳;孫華欽;楊玲;謝洪建;鄧佳敏
• 申請（專利權）人: 四川大學華西第二醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P25/00
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙玉玲

本發明公開了HSP抑制劑在制備胚胎神經系統畸形治療的產品中的應用，屬于生物工程技術領域。發明人團隊發現：HSP抑制劑可顯著恢復Hcy水平過高引發的胚胎神經發育畸形，基于此，將HSP抑制劑應用于制備胚胎神經系統畸形治療的產品中，為新的治療方案提供可靠的理論依據。其中，胚胎神經系統畸形尤其是指母體或父親的血清或血漿或全血中Hcy過高引發的胚胎神經系統畸形，以及，HSP抑制劑包括HSP70抑制劑和HSP90抑制劑。

技術領域

本發明涉及HSP抑制劑在制備胚胎神經系統畸形治療的產品中的應用，屬于生物工程技術領域。

背景技術

出生缺陷(Birth?defects，BD)也稱為先天性異常、先天性疾病或先天性畸形，指嬰兒出生前發生的結構、功能或代謝異常，包括先天性發育畸形、染色體異常、遺傳代謝病、智力障礙、眼耳等功能異常等。神經管缺陷(Neural?tube?defects，NTDs)是最嚴重的出生缺陷類型之一，是指孕婦懷孕前28天早期胚胎的神經管在不同部位發生閉合障礙，導致胎兒出現無腦、腦脊柱裂、開放性脊柱裂、枕骨裂、腦膨出、閉合性脊柱裂等先天性神經系統畸形。據估計，全世界每年約有24萬新生兒(出生28天內)和17萬兒童(出生1個月到5歲之間)死于出生缺陷，其中，有超過10％的新生兒死亡率是由胚胎神經系統的畸形引起的。

目前，盡管有推薦孕婦在圍孕期補充葉酸以預防NTDs的發生已經成為婦幼領域的全球共識，但是葉酸預防NTDs等出生缺陷的分子機制尚不清楚，且仍有學者對盲目補充葉酸可能帶來的隱患表示擔憂，因此，探究其內在機制的研究仍在不斷進行中。

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是人體內正常存在的一種氨基酸，它不參與蛋白質合成，是生物體內重要的必需氨基酸——蛋氨酸(Methionine，Met)——的中間代謝產物。最近研究結果還表明，血液中Hcy水平異常升高的高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，hHcy)還與先天性發育缺陷、神經系統疾病、胃腸道疾病、骨質疏松、慢性腎病、癌癥等諸多人類疾病密切相關。在生殖健康領域，研究表明hHcy是生育能力低下、復發性流產、胎兒宮內發育遲緩、先兆子癇、出生缺陷、唐氏綜合征、妊娠期糖尿病、胎膜早破等妊娠相關疾病的危險因素。其中，出生缺陷，尤其是神經管缺陷是現有研究證據中與Hcy相關性最高的先天性疾病。由于Hcy代謝循環過程與葉酸循環密切關聯，學者們提出防止Hcy異常升高可能是葉酸預防NTDs發生的潛在機制之一，因此，Hcy與胚胎神經發育異常疾病的相關性研究方興未艾。

熱休克蛋白(Heat?shock?protein，HSP)是一大類分子伴侶，以其在蛋白質成熟、折疊和降解中的作用而被關注。HSP家族蛋白質在缺氧、感染等機體損傷刺激下迅速上調，因此也被稱為應激蛋白，但是其在非應激條件下也在許多組織中組成性表達。

現有技術CN108853092A中公開“一種神經管畸形模型的構建方法及應用”，包括以下步驟：步驟1、收集經人工授精的雞蛋，清潔后放入孵化器中進行孵育；步驟2、將雞蛋孵育至雞胚的神經板開始閉合后，采用雞胚神經溝注射方法向雞蛋內注射同型半胱氨酸硫代內酯；步驟3、將處理后的雞蛋繼續孵化，觀察雞胚的表型，篩選出成功的神經管畸形模型。另一方面還公開了上述構建方法在研究高同型半胱氨酸導致神經管畸形的發病機制中的應用。采用該發明提供的神經管畸形模型構建方法，神經系統的畸形率達50％，胚胎的存活率高達87.5％，是目前最佳的觀察神經管畸形的造模方法。CN102228690A中公開“抗葉酸藥物在制備構建神經管畸形小鼠模型中的應用”，采用抗葉酸代謝藥物干預孕鼠，造成葉酸代謝障礙，引起鼠胚胎發育異常，從而建立起神經管畸形小鼠模型；模擬出了與人NTDs發病機制相近的動物模型，為進一步研究出生缺陷，特別是NTDs提供了便利。CN1339593中公開“一種新的多肽——絲/蘇氨酸蛋白質激酶MO1518.48和編碼這種多肽的多核苷酸”，其中，公開此多肽用于治療多種疾病的方法，如胚胎發育畸形、各種腫瘤、免疫缺陷、神經系統功能紊亂性疾病以及蛋白質代謝紊亂相關疾病等。該發明還公開了抗此多肽的拮抗劑及其治療作用，以及，公開了編碼這種新的絲/蘇氨酸蛋白質激酶MO1518.48的多核苷酸的用途。