[發(fā)明專(zhuān)利]原花青素在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘再生藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210786969.0
• 申請(qǐng)日: 2022-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115919835A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王青;楊智超;姜維佳;元海軍;楊琬芳;賈璐
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山西中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/353
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/353;A61P25/00
• 代理公司: 北京維正專(zhuān)利代理有限公司 11508
• 代理人: 安盼盼

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了原花青素在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘再生藥物中的應(yīng)用，所述原花青素包括互為同分異構(gòu)體的原花青素B1、原花青素B2和原花青素B3，所述原花青素B1、原花青素B2和原花青素B3的化學(xué)分子式為Csubgt;30/subgt;Hsubgt;26/subgt;Osubgt;12/subgt;。所述原花青素對(duì)脫髓鞘再生表現(xiàn)出了良好的有效性，同時(shí)可以有效抑制中樞神經(jīng)炎癥因子。本申請(qǐng)拓寬了原花青素的應(yīng)用范圍，為原花青素的應(yīng)用提供更多的可能性。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及原花青素的一種新用途，特別是原花青素在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘再生藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病是一類(lèi)以炎性反應(yīng)和廣泛原發(fā)性髓鞘脫失為主要特征的疾病。其中復(fù)發(fā)-緩解型的多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis?optica?spectrum?disorders，NMOSD)是最常見(jiàn)的脫髓鞘疾病，病程通常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解交替進(jìn)行，多次發(fā)作造成神經(jīng)功能不可逆的損傷，是中青年非創(chuàng)傷性致殘的主要原因之一。長(zhǎng)期以來(lái)，減少髓鞘的炎性免疫損傷是治療的重要靶點(diǎn)，但尚未取得理想的療效。

星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocytes，AS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central?nervous?system，CNS)最豐富的非神經(jīng)類(lèi)細(xì)胞，以連續(xù)和基本不重疊的方式整齊有序地覆蓋整個(gè)CNS，可通過(guò)參與髓鞘形成、維護(hù)血腦屏障、調(diào)節(jié)突觸功能和調(diào)節(jié)能量代謝以維持CNS的穩(wěn)態(tài)。一旦中樞受損，AS迅速作出反應(yīng)，大量反應(yīng)性AS增生并籍由本身的功能和表型顯著的轉(zhuǎn)化對(duì)周?chē)纳窠?jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生有益或有害的影響。如NMOSD、MS及其動(dòng)物模型-實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(Experimental?autoimmune?encephalomyelitis，EAE)和雙環(huán)己酮草酰二腙(Cuprizone，CPZ)誘導(dǎo)的脫髓鞘模型中均存在著的數(shù)量眾多的反應(yīng)性AS，可通過(guò)釋放多種抑制性因子如硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖，少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘蛋白及髓鞘相關(guān)蛋白，及炎性因子如腫瘤壞死因子-α(Tumor?necrosis?factor-α，TNF-α)，白介素-1α(Interleukin-1α，IL-1α)和補(bǔ)體1q(Complement?1q，C1q)等損傷神經(jīng)元和髓鞘細(xì)胞。而靶向AS可顯著緩解髓鞘脫失，如Dalahmah等發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)可通過(guò)促進(jìn)AS的增殖和炎性反應(yīng)減少少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。因此，隨著對(duì)反應(yīng)性AS功能及其作用機(jī)制的深入研究，它已逐漸成為保護(hù)和促進(jìn)髓鞘再生的一類(lèi)重要潛在靶細(xì)胞。

原花青素(proanthocyanidins/procyanidins，PC)廣泛存在于葡萄籽、松樹(shù)皮、蓮房、蘋(píng)果、藍(lán)莓、黑枸杞和薔薇果等植物組織器官中，是由不同數(shù)目黃烷-3-醇類(lèi)化合物(兒茶素、表兒茶素或沒(méi)食子酸)縮合而成的多酚類(lèi)化合物。原花青素是最為安全有效的抗氧化劑之一，具的抗炎、抗惡性腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用，但是目前為止尚未發(fā)現(xiàn)原花青素在中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)原花青素的新用途開(kāi)發(fā)問(wèn)題，本申請(qǐng)通過(guò)探索原花青素對(duì)雙環(huán)己酮草酰二腙(Cuprizone，CPZ)誘導(dǎo)的慢性脫髓鞘小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)原花青素可促進(jìn)小鼠髓鞘的再生，說(shuō)明原花青素在脫髓鞘疾病的治療和預(yù)防中具有廣闊的應(yīng)用前景。

對(duì)于原花青素的用途，本申請(qǐng)主要通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

作為本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，提供了原花青素在制備促進(jìn)中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘再生藥物中的應(yīng)用。

申請(qǐng)人通過(guò)小鼠迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)脫髓鞘模型小鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，分析小鼠在十字高架迷宮、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和T迷宮中的行為，結(jié)果表明原花青素能顯著改善脫髓鞘模型小鼠的焦慮和工作記憶缺損。