[發(fā)明專利]精神疾病治療劑的穩(wěn)定化方法和包含阿米替林的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210784657.6
• 申請日: 2022-07-05
• 公開（公告）號: CN115006346A
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張玉霞;李祖敏;袁亞麗;賀云彪;李琦
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/135;A61K47/26;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/22;C07C1/32;C07C13/54;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種藥物組合物，其為液體形式，其每100ml中包含：鹽酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、果糖4～6g、尼泊金甲酯75～125mg、尼泊金丙酯15～25mg、純化水適量至100ml。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中還包含依地酸鈣鈉；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸鈣鈉。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中還包含賴氨酸或其鹽例如鹽酸賴氨酸、醋酸賴氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g賴氨酸或其鹽例如鹽酸賴氨酸、醋酸賴氨酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中還包含酸堿調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸等無機酸或有機酸以及氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等無機堿和有機堿，優(yōu)選的酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽酸和/或氫氧化鈉以及它們的水溶液；例如，所述酸堿調(diào)節(jié)劑的量是使得藥物組合物的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.0的范圍，尤其是調(diào)節(jié)至4.5～5.5的范圍。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其是照包括如下步驟的方法制備得到的：

(1)將鹽酸阿米替林和各輔料加至適量純化水中，攪拌溶解；

(2)檢查并用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至4.7～5.3范圍內(nèi)，加水至全量，再次檢查并在必要時調(diào)節(jié)藥液pH值至上述范圍內(nèi)；

(3)將藥液依次用0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝到藥用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得；

任選的，對所得藥物組合物測定其中雜質(zhì)I的含量。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其是口服溶液劑；例如，其是多劑量分裝的口服溶液劑，例如其最小包裝單元每個藥用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml藥物組合物；例如，在制備所述藥物組合物的方法中，還進一步包括對所得藥物組合物使用本發(fā)明第六方面所述方法測定其中雜質(zhì)I的含量的步驟；例如，所述雜質(zhì)I是照本發(fā)明第五方面所述方法制備得到的。

7.制備權(quán)利要求1-6任一項所述藥物組合物，包括如下步驟：

(1)將鹽酸阿米替林和各輔料加至適量純化水中，攪拌溶解；

(2)檢查并用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至4.7～5.3范圍內(nèi)，加水至全量，再次檢查并在必要時調(diào)節(jié)藥液pH值至上述范圍內(nèi)；

(3)將藥液依次用0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝到藥用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。

8.制備雜質(zhì)I的方法，包括如下步驟：

(a)將鹽酸阿米替林加至1M氫氧化鈉溶液中使溶解，用乙醚萃取，向有機萃取液中加入適量無水硫酸鈉干燥，過濾；

(b)使濾液在真空下蒸發(fā)至干燥，加入溴乙烷、氯仿和適量乙醚，將此混合物置蒸汽浴中回流，蒸餾除去未反應(yīng)的試劑，用氮氣流使殘渣干燥；

(c)向殘渣中加入少量甲醇使溶解，加入過量氧化銀，將該混合物振搖、過濾，將濾液在氮氣氛下熔封于安瓿瓶中，置高壓滅菌器內(nèi)處置4～8小時；

(d)除去溶劑，殘余物溶解于乙醚中，用鹽酸溶液萃取，加無水硫酸鈉干燥，過濾，真空干燥除去溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶，得產(chǎn)物雜質(zhì)I，

例如，制備雜質(zhì)I的方法包括如下步驟：

(a)將1g鹽酸阿米替林加至1M氫氧化鈉溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分兩次萃取，向有機萃取液中加入適量無水硫酸鈉干燥，過濾；

(b)使濾液在真空下蒸發(fā)至干燥，加入20ml溴乙烷、3ml氯仿和適量(20～30ml)乙醚，將此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸餾除去未反應(yīng)的試劑，用氮氣流使殘渣干燥；

(c)向殘渣中加入少量甲醇使溶解，加入過量氧化銀，將該混合物振搖、過濾，將濾液在氮氣氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高壓滅菌器內(nèi)處置5小時；

(d)除去溶劑，殘余物溶解于20ml乙醚中，用5M鹽酸萃取3次，每次10ml，加無水硫酸鈉干燥，過濾，真空干燥除去溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶，得產(chǎn)物雜質(zhì)I。