[發明專利]一種吲哚菁綠的純化方法

有效

• 申請號: 202210781447.1
• 申請日: 2022-07-04
• 公開（公告）號: CN115093362B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 韓方;李明;沈潔;金瑋
• 申請（專利權）人: 深圳市羅素醫藥有限公司
• 主分類號: C07D209/60
• 分類號: C07D209/60
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 尉月麗

本發明公開了一種吲哚菁綠的純化方法，該純化方法為向吲哚菁綠粗品中加入低級醇和氯代甲烷，經回流、降溫、過濾和干燥，得到所述吲哚菁綠。相比現有技術，本發明通過對低級醇及氯代甲烷的篩選以及純化工藝的優化，成功地將碘化鈉含量控制到0.05％以下。相比現有的吲哚菁綠產品，本發明純化制備的吲哚菁綠碘化鈉含量低于0.05％，具有低敏性，極大的提高了吲哚菁綠的用藥安全性，增加了吲哚菁綠產品的適用人群，更具市場價值。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，涉及一種吲哚菁綠的純化方法。

背景技術

吲哚菁綠(Indocyanine?Green，ICG)，其化學名為2-[7-[l,l-二甲基-3-(4-磺丁基)]苯并[e](2-二氫亞吲哚基)-l,3,5-庚三烯基]-1,1-二甲基-3-(4-磺丁基)-l?H-苯并[e]二氫亞吲哚內鹽，鈉鹽，CAS號為3599-32-4，分子式為C43H47N2NaO6S2，分子量為774.96，其結構式如下：

吲哚菁綠是臨床診斷中常用的一種造影劑，主要用于診斷肝硬化、肝纖維化、肝炎，對職業和藥物中毒性肝病的診斷，同時也可用于循環系統功能(心輸出量、平均循環時間或異常血流量)的檢查及用于使脈絡膜和視網膜血管成像。

CN104130178A公開了一種藥用吲哚菁綠的工業化合成方法，將2,3,3-三甲基-4,5-苯并吲哚苯和1,4-丁基磺酸內酯按1∶1.6-1.7重量比混合，在二甲苯存在下回流2～3小時，得淺藍色固體；將淺藍色固體與2-戊烯二醛二縮苯胺鹽酸鹽按1∶0.9-1.1重量比混合，在乙酸酐的存在下回流，得藍黑色固體；將所得淺藍色固體和藍黑色固體按1∶1.3-1.7的重量比混合，在無水乙醇存在下，攪拌并加三乙胺回流反應15-20min，反應液冷卻后加入乙醚萃取，過濾收集濾液并滴加碘化鈉的甲醇溶液，反應后蒸出甲醇，干燥得藥用吲哚菁綠。本發明合成過程反應條件溫和，提高了收率，降低成本，且使碘化鈉含量控制為1.0％。

CN112638873A公開了吲哚菁綠的精制方法，所述方法包括如下步驟：在0℃-80℃的溫度下，將吲哚菁綠粗品溶解在良溶劑中，然后向其中緩慢滴加不良溶劑，進行攪拌，充分析晶后過濾。本發明的方法能夠以高收率得到有效去除無機及有機雜質的藥用吲哚菁綠產品，但該發明的吲哚菁綠中碘化鈉含量為1.32-5.52％。

吲哚菁綠合成工藝中需使用碘化鈉，由于碘化鈉的去除難度較大，現行中國藥典、美國藥典及日本藥典均對雜質碘化鈉的限度設定為5％。考慮到用藥人群可能包括對碘過敏的人群，產品使用說明書特別提示：有碘過敏既往史的患者(本制劑含碘，故可引起碘過敏的可能)，因此，市售產品中雜質碘化鈉的存在，導致了用藥人群的減少，同時增加了用藥風險。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供一種吲哚菁綠的純化方法，該純化方法可以大大降吲哚菁綠產品中碘化鈉的含量，使其低于0.05％，降低了市售吲哚菁綠產品的過敏風險，提高了用藥安全。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種吲哚菁綠的純化方法，包括以下步驟：向吲哚菁綠粗品中加入低級醇和氯代甲烷，經回流、降溫、過濾和干燥，得到吲哚菁綠。

優選地，所述低級醇為甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種；進一步優選為異丙醇。

優選地，所述氯代甲烷為二氯甲烷和/或三氯甲烷；進一步優選為二氯甲烷。

優選地，所述低級醇和氯代甲烷的質量比為10-0.1:1；進一步優選為3-0.3:1；最優選為1:1。

優選地，所述吲哚菁綠粗品為以碘化鈉置換吲哚菁綠三乙胺鹽中的三乙胺獲得的未經精制的吲哚菁綠三乙胺鹽和吲哚菁綠的混合物。

優選地，所述吲哚菁綠的純化方法，具體包括以下步驟：