[發明專利]用于光化學控制mTOR信號傳導和mTOR依賴性自噬的組合物和方法

在審

• 申請號: 202210749138.6
• 申請日: 2022-06-28
• 公開（公告）號: CN115531535A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 汪衛平;王天一;龍凱麒
• 申請（專利權）人: 香港大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/53;A61K47/54;A61K47/69;A61P35/00;A61P17/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 牟科

開發了用于在受試者的組織中選擇性抑制mTOR和/或增加自噬的組合物和方法，用于治療癌癥。提供了包含可光裂解的保護基團的籠鎖的mTOR抑制劑前藥以用于通過光化學治療系統進行選擇性化療。提供了用可光去除的保護基團去活化(籠鎖)以可控地阻斷抑制劑的抑制活性的mTOR抑制劑的藥物組合物。可光去除的基團在暴露于光照射后可裂解，在照射部位釋放mTOR信號傳導和自噬的活性抑制劑。示例性的籠鎖的mTOR抑制劑前藥是具有與其結合的DEACM部分的籠鎖OSI?027前藥(cOSI?027)。通過暴露于420nm的光以去除DEACM保護基團，從而在腫瘤區域激活cOSI?027。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2021年6月28日提交的美國臨時申請號63/215,814的權益和優先權，該申請在此通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明大體上涉及抗癌治療，特別是涉及作為治療癌癥的可控局部療法的光可激活的mTOR抑制和自噬增強。

背景技術

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它在調節細胞代謝、增殖和存活中發揮重要作用(Faivre等人，Nature Reviews Drug Discovery 2006,5(8),671-688；Guertin等人，Cancer Cell 2007,12(1),9-22；Meric-Bernstam等人，J ClinOncol 2009,27(13),2278-2287；和Wullschleger等人，Cell 2006,124(3),471-484。)據報道，PI3K/Akt/mTOR通路是各種類型的癌癥中最常見的失調通路(Engelman等人，NatureReviews Genetics 2006,7(8),606-619；Liu等人，Nature Reviews Drug Discovery2009,8(8),627-644；Samuels等人，Science 2004,304(5670),554-554)。因此，mTOR信號通路為各種癌癥類型提供了合適的治療靶點。

mTOR蛋白通過與其它蛋白結合形成兩個大分子復合物(mTOR復合物1(mTORC1)和mTOR復合物2(mTORC2))來調節下游信號通路。mTORC1在營養和能量感知以及調節蛋白質代謝方面發揮著重要作用。mTORC2通過刺激F-肌動蛋白應力纖維、樁蛋白、RhoA、Rac1、Cdc42和蛋白激酶C蛋(PKC酶力發揮作為肌動蛋白細胞骨架的調節劑的作用(Dos等人，CurrentBiology2004,14(14),1296-1302)。mTORC2蛋白還通過磷酸化Akt影響細胞增殖和存活。

自噬是與mTOR信號通路密切相關的過程。作為高度保守的細胞降解和再循環過程，它參與調節細胞穩態并且影響人類健康和病理生理學的多個方面(Parzych等人，Antioxid Redox Signal 2014,20(3),460-473)。例如，氨基酸饑餓可降低mTORC1信號傳導的活性并誘導自噬體的形成，該自噬體與溶酶體融合以形成自溶酶體，用于蛋白質降解和氨基酸供應。雖然自溶酶體的形成通常是對應激(比如饑餓等)的適應性過程以促進細胞存活，但自噬也可以抑制細胞增殖并介導細胞死亡，這種細胞死亡被稱為II型程序性細胞死亡或自噬性細胞死亡(Tsujimoto等人，Cell DeathDifferentiation 2005,12(S2),1528-1534；Shimizu等人，Nature Cell Biology 2004,6(12),1221-1228)。此外，自噬的過度激活可能導致細胞器徹底降解，從而導致細胞死亡(Kroemer,G等人，Nature ReviewsMolecular Cell Biology 2008,9(12),1004-1010)。因此，mTOR信號傳導和自噬過程能夠為癌癥治療策略提供靶點。

許多mTOR抑制劑已被考慮用于抗癌療法，包括OSI-027(Mateo等人，Br J Cancer114,889-896(2016))。與mTORC1變構抑制劑雷帕霉素不同，OSI-027可以通過與mTOR蛋白上的ATP競爭性結合位點結合來抑制mTORC1和mTORC2通路。