[發(fā)明專利]工程化放射性聚合物微球及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210736748.2
• 申請(qǐng)日: 2022-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN115141319B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉剛;徐曉;馬紅娟;趙振文;陳虎;何攀;劉超;楚成超;李東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué);上海大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F257/02
• 分類號(hào): C08F257/02;C08F230/02;C08F226/10;C08F220/06;C08F212/14;C08F222/02;C08F2/46;A61K51/06;A61K51/12;A61P35/00;A61P35/04;A61K103/10;A61K103/32;A
• 代理公司: 廈門原創(chuàng)專利事務(wù)所(普通合伙) 35101
• 代理人: 許丹青

本發(fā)明提供了一種工程化放射性聚合物微球及其制備方法和用途，官能化聚合物微球包括以下步驟：將苯乙烯單體、分散劑和/或交聯(lián)劑加入介質(zhì)中，通入氮?dú)饣蛘吆猓瑪嚢瑁浑S后加熱升溫，加入引發(fā)劑，在恒溫條件下持續(xù)攪拌反應(yīng)；分別使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；對(duì)所得聚合物微球進(jìn)行輻照引發(fā)接枝聚合一種或多種功能性單體，得到所述官能化聚合物微球。所述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成工程化放射性聚合物微球。工程化放射性聚合物微球療效好、穩(wěn)定性好、能均勻分布、安全性好、成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及工程化放射性聚合物微球及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

血管內(nèi)注射放射性微球的近距離內(nèi)照射治療是將載有放射性核素的微球經(jīng)導(dǎo)管介入遞送到腫瘤供血血管內(nèi)，使治療核素滯留于腫瘤組織內(nèi)達(dá)到足夠的劑量進(jìn)行近距離內(nèi)照射放療殺死腫瘤細(xì)胞的治療方式。該治療方式已越來越多地用于不可切除或失去肝臟移植手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌的診療。目前，市面上已經(jīng)有一些放射性微球。其中，波士頓科學(xué)公司(Boston?Scientific?Corporation)開發(fā)的⁹⁰Y玻璃微球(TheraSphere)被FDA批準(zhǔn)適用于失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌治療；思泰公司(Sirtex?Medical)開發(fā)的⁹⁰Y樹脂微球(SIRSpheres)可用于不能手術(shù)切除的原發(fā)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部放射治療，⁹⁰Y樹脂微球也于2021年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌，開展原發(fā)性肝癌臨床試驗(yàn)并于2021年5月完成首例患者給藥；Quirem?Medical公司開發(fā)的可用于SPECT成像¹⁶⁶Ho聚乳酸微球也已經(jīng)被ConformitéEuropéenne(CE)認(rèn)證通過，用于不可手術(shù)切除的原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的治療。

這些商業(yè)化放射性微球雖然有一定臨床療效，但都存在著一些缺點(diǎn)。例如，⁹⁰Y玻璃微球和¹⁶⁶Ho聚乳酸微球是通過中子活化生產(chǎn)的，這不僅需要核反應(yīng)堆的參與，導(dǎo)致成本高，同時(shí)還產(chǎn)生了其他不需要的長(zhǎng)半衰期放射性同位素(玻璃微球含有氧化鋁和二氧化硅等雜質(zhì))，而且玻璃微球的密度遠(yuǎn)大于血液密度，容易在腫瘤近端血管沉積、導(dǎo)致可注射性較差，不利于微球在腫瘤病灶區(qū)內(nèi)均勻分布。雖然⁹⁰Y樹脂微球在制備過程中不存在上述問題，但放射標(biāo)記穩(wěn)定性較差，放射性核素從微球中容易釋放出來，因此，前期只能將微球分散在去離子水中使用，但是這會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)疼痛、血管痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及過早動(dòng)脈淤滯等不良反應(yīng)，雖然后期改用5％的葡萄糖和造影劑對(duì)該微球進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管介入遞送，但是體內(nèi)的組織液中存在的離子也可以置換出⁹⁰Y導(dǎo)致其流失進(jìn)而分布全身主要臟器，更可能導(dǎo)致骨髓抑制及放射性肺炎并發(fā)癥等不良反應(yīng)。

因此，急需開發(fā)一種療效好、穩(wěn)定性好、能均勻分布、安全性好、成本低的放射性微球。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了工程化放射性聚合物微球及其制備方法和用途，可以有效解決上述問題。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種官能化聚合物微球的制備方法，包括以下步驟：將苯乙烯單體、分散劑和/或交聯(lián)劑加入介質(zhì)中，通入氮?dú)饣蛘吆猓瑪嚢瑁浑S后加熱升溫，加入引發(fā)劑，在恒溫條件下持續(xù)攪拌反應(yīng)；分別使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；對(duì)所得聚合物微球進(jìn)行輻照引發(fā)接枝聚合一種或多種功能性單體，得到所述官能化聚合物微球。

作為進(jìn)一步改進(jìn)的，所述交聯(lián)劑選自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一種或多種；所述介質(zhì)選自去離子水、乙醇或者甲醇中的一種或多種。

作為進(jìn)一步改進(jìn)的，所述的引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、過氧化二苯甲酰或者過氧化環(huán)己酮中的一種或多種。

作為進(jìn)一步改進(jìn)的，所述功能性單體優(yōu)選為乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一種或多種。