[發明專利]一種硼酸類小分子化合物在制備增強免疫檢查點抑制劑療效及治療白血病藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210713434.0
• 申請日: 2022-06-22
• 公開（公告）號: CN115317493B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 張小雷;王元相;劉培慶;莫建珊;鄧琳;彭可人
• 申請（專利權）人: 中山大學;廣州中大南沙科技創新產業園有限公司
• 主分類號: A61K31/69
• 分類號: A61K31/69;A61K45/06;A61P35/02
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳娟

本發明公開了一種硼酸類小分子化合物在制備增強免疫檢查點抑制劑療效及治療白血病藥物中的應用。該硼酸類小分子化合物可增強免疫檢查點抑制劑的療效，且對白血病具有較好的治療效果，在制備增強免疫檢查點抑制劑療效的藥物方面及制備治療白血病的藥物方面具有廣泛的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種硼酸類小分子化合物在制備增強免疫檢查點抑?制劑療效及治療白血病藥物中的應用。

背景技術

白血病是常見的血液系統惡性腫瘤，也是一種常見的造血系統異常的惡性克隆性疾病，?以增殖、克隆、低分化或異常分化的造血細胞浸潤骨髓、血液以及其它組織為特征。白血病?是造成癌癥相關死亡的十大惡性腫瘤之一。在我國，白血病的發病率約為每百萬人3～4例，?由于我國人口基數大，因此，白血病的發病人群仍非常龐大，嚴重危害病人的生命安全，為?患者和社會帶來極大的醫療負擔。由于白血病自身疾病性質所限制，手術切除的治療策略并?不適用，目前針對白血病的治療策略主要以傳統的化療為主，還有造血干細胞移植、分子靶?向治療、免疫療法等策略。但是由于化療方法容易產生耐藥性以及對某些病人不耐受，化療?方法并不能很好的治療白血病，而且還可能會帶來預后更差的復發性難治性白血病。而造血?干細胞移植受到供體來源，以及耗費大、容易產生免疫排異反應等原因的限制，并不能很好?的適用于所有白血病病人。因此，急需研究出新的治療方法或藥物用以治療白血病，為白血?病病患帶來福音，減輕白血病治療的醫療負擔。

隨著細胞生物學和各種組學的發展，在精準醫療的大背景下，癌癥治療也轉向分子靶向?治療和免疫治療。分子靶向藥物具有靶點和藥效明確、選擇性高、副作用小、能夠提高患者?總生存期等優點，目前已變成癌癥治療藥物開發研究中的熱點。此外，免疫檢查點抑制劑也?是目前癌癥治療中的一大熱點，在許多癌癥中取得了巨大的成功，它們能夠調動機體的免疫?系統，提高抗腫瘤免疫反應，從而達到治療癌種的效果。但是現存的分子靶向藥物，僅適用?于某些基因突變或表達改變的病人，應用范圍有限，而免疫檢查點抑制劑在白血病中進行單?藥治療時，存在響應率低、應用困難以及副作用等問題，限制了它們在臨床上的進一步應用。?而越來越多的研究表明，聯合用藥尤其是聯合免疫調節劑和免疫檢查點抑制劑，在治療癌癥?中會獲得意想不到的效果。

STAT3(signal?transducer?and?activators?of?transcription?3，信號轉導與轉錄激活因子3)是?一個存在于胞漿的信號轉導與轉錄激活因子，被激活后轉入核內與靶基因結合，從而調節下?游靶基因的表達，在細胞內起到信號轉導與轉錄激活的雙重作用。臨床研究表明，超過70％?的人類腫瘤與STAT3的持續激活有關。在多種癌細胞中，STAT3過度激活，從而調節包括?Cyclin?D1，c-Myc，Bcl-xL，Mcl1，p53等在內的下游靶基因的表達，進而參與癌癥的增殖、?存活、凋亡、浸潤、血管生成及免疫抑制等過程。在白血病中，STAT3也是過活化的，且與?白血病的預后負相關。此外，STAT3還是一種重要的免疫調節分子，可以調節包括PD-L1在?內的眾多免疫檢查點的表達，從而對腫瘤微環境中的免疫系統造成影響，這為STAT3抑制劑?在增強免疫檢查點抑制劑治療癌癥中的療效提供了科學依據。因此，靶向STAT3可以開發出?具有潛力的治療白血病的藥物，一方面可以通過抑制STAT3下游致癌基因的表達從而抑制白?血病細胞的增殖和存活，另一方面，可通過增強免疫檢查點抑制劑的療效，從而激活免疫系?統對白血病細胞的殺傷作用。

現有的STAT3抑制劑包括核苷酸類、多肽類、天然產物、合成小分子類，但是由于它們?存在生物利用度低、穩定性差、毒副作用大、代謝穩定性差、療效不明確等缺點，限制了它?們進一步開發成藥的潛能。硼酸是一種良好的藥效基團，已經成功應用于藥物開發領域，用?于治療多發性骨髓瘤的硼替佐米就是一個很好的例子。硼酸作為羧酸的生物電子等排體，他?們結構類似，但由于硼酸具有較高的pKa使其在生理pH值下不電離，仍以分子形式存在，?這使得帶硼酸基團的脂溶性升高，細胞膜透過率增大，開發成為藥物的潛能增大。此外，硼?酸基團還可以模擬STAT3蛋白結構中pY口袋的四面體結構，與STAT3結合更牢靠，提高對?STAT3的靶向性和結合力。